Zedora

ZEDORA® é um medicamento biossimilar ao Herceptin®. Os estudos com ZEDORA® foram realizados para demonstrar que ZEDORA® é comparável a Herceptin® em relação a características físico-química, estrutural e biológica, além de eficácia e segurança (eventos adversos). Os estudos realizados foram comparativos e mostraram que ZEDORA® e Herceptin® são similares. 1-5 As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a ZEDORA®. Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

ZEDORA® é um medicamento biossimilar ao Herceptin®. Os estudos com ZEDORA® foram realizados para demonstrar que ZEDORA® é comparável a Herceptin® em relação a características físico-química, estrutural e biológica, além de eficácia e segurança (eventos adversos). Os estudos realizados foram comparativos e mostraram que ZEDORA® e Herceptin® são similares. 1-5 As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a ZEDORA®. Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Câncer de mama metastático ZEDORA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2positivo:

• Em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais

tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

• Em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido

quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial ZEDORA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

• Após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

• Após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

• Em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

• Em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com ZEDORA® para câncer de mama

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localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Câncer gástrico avançado ZEDORA® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

Câncer de mama metastático ZEDORA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2positivo:

• Em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais

tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

• Em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido

quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial ZEDORA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

• Após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

• Após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

• Em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

• Em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com ZEDORA® para câncer de mama

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localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Câncer gástrico avançado ZEDORA® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

ZEDORA® é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama e gástrico. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com ZEDORA® e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento. O tempo médio para verificar se a ação de ZEDORA® está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.

ZEDORA® é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama e gástrico. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com ZEDORA® e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento. O tempo médio para verificar se a ação de ZEDORA® está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.

ZEDORA® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

ZEDORA® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

ZEDORA® é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar), o que significa que o programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar que ZEDORA® é um medicamento biossimilar ao Herceptin® (comparador). 1-5 Considerando os dados de segurança (eventos adversos) disponíveis do produto comparador Herceptin® e os resultados dos estudos comparativos entre ZEDORA® e Herceptin®, não há diferença significativa nas toxicidades esperadas nos pacientes que receberam ZEDORA® ou Herceptin®. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e biológica, dos estudos pré-clínicos (animais) e clínicos (humanos) comparativos indicam similaridade entre ZEDORA® e Herceptin® 1-5 A terapia com ZEDORA® deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer. Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas. Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de ZEDORA® indicadas para adultos jovens.1 Estudo do produto de referência Herceptin® não mostrou efeito da idade na disposição do trastuzumabe.1 Crianças A segurança e a eficácia de ZEDORA® em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas. Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe. Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática. álcool benzílico: O álcool benzílico, usado como conservante na água bacteriostática para injetáveis dos frascos-ampola multidoses de trastuzumabe 440 mg, foi associado com toxicidade em neonatos e crianças com idade inferior a 3 anos. Ao administrar trastuzumabe a um paciente com hipersensibilidade conhecida ao álcool benzílico, trastuzumabe deve ser reconstituído com água para injeção, e somente uma dose por frasco-ampola de trastuzumabe deve ser usada. Eventuais sobras devem ser desprezadas. Zedora® 440 mg: Este medicamento contém álcool benzílico, que pode ser tóxico, principalmente para recém-nascidos e crianças de até 3 anos. Gravidez e amamentação ZEDORA® deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização do Herceptin® (comparador) foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe comparador, alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com ZEDORA® e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com ZEDORA®, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com ZEDORA® ou dentro do período de 7 meses após a última dose de ZEDORA® é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de ZEDORA®, por favor reporte imediatamente para o Serviço de Atendimento ao Cliente através do telefone 0800 0135044. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta ao ZEDORA® e no primeiro ano de vida do recém-nascido. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu 2

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médico em caso de suspeita da gravidez.

Não se sabe se ZEDORA® pode afetar a capacidade de reprodução.

Não se sabe se o ZEDORA® é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com ZEDORA®. Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê. Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. ZEDORA® possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com ZEDORA® (vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão, vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Até o momento não há informações de que ZEDORA® possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre ZEDORA® e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de trastuzumabe com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas. A substituição de ZEDORA® por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Contém sorbitol (edulcorante).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

ZEDORA® é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar), o que significa que o programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar que ZEDORA® é um medicamento biossimilar ao Herceptin® (comparador). 1-5 Considerando os dados de segurança (eventos adversos) disponíveis do produto comparador Herceptin® e os resultados dos estudos comparativos entre ZEDORA® e Herceptin®, não há diferença significativa nas toxicidades esperadas nos pacientes que receberam ZEDORA® ou Herceptin®. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e biológica, dos estudos pré-clínicos (animais) e clínicos (humanos) comparativos indicam similaridade entre ZEDORA® e Herceptin® 1-5 A terapia com ZEDORA® deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer. Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas. Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de ZEDORA® indicadas para adultos jovens.1 Estudo do produto de referência Herceptin® não mostrou efeito da idade na disposição do trastuzumabe.1 Crianças A segurança e a eficácia de ZEDORA® em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas. Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe. Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática. álcool benzílico: O álcool benzílico, usado como conservante na água bacteriostática para injetáveis dos frascos-ampola multidoses de trastuzumabe 440 mg, foi associado com toxicidade em neonatos e crianças com idade inferior a 3 anos. Ao administrar trastuzumabe a um paciente com hipersensibilidade conhecida ao álcool benzílico, trastuzumabe deve ser reconstituído com água para injeção, e somente uma dose por frasco-ampola de trastuzumabe deve ser usada. Eventuais sobras devem ser desprezadas. Zedora® 440 mg: Este medicamento contém álcool benzílico, que pode ser tóxico, principalmente para recém-nascidos e crianças de até 3 anos. Gravidez e amamentação ZEDORA® deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização do Herceptin® (comparador) foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe comparador, alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com ZEDORA® e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com ZEDORA®, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com ZEDORA® ou dentro do período de 7 meses após a última dose de ZEDORA® é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de ZEDORA®, por favor reporte imediatamente para o Serviço de Atendimento ao Cliente através do telefone 0800 0135044. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta ao ZEDORA® e no primeiro ano de vida do recém-nascido. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu 2 ZED150_MS_V-17-26

médico em caso de suspeita da gravidez.

Não se sabe se ZEDORA® pode afetar a capacidade de reprodução.

Não se sabe se o ZEDORA® é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com ZEDORA®. Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê. Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. ZEDORA® possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com ZEDORA® (vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão, vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Até o momento não há informações de que ZEDORA® possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre ZEDORA® e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de trastuzumabe com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas. A substituição de ZEDORA® por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Contém sorbitol (edulcorante).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Antes de aberto, ZEDORA® deve ser armazenado em geladeira (de 2 ºC a 8 ºC). O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. ZEDORA® em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição (diluente) é incolor. A solução final é incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de aberto, ZEDORA® deve ser armazenado em geladeira (de 2 ºC a 8 ºC). O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. ZEDORA® em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição (diluente) é incolor. A solução final é incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento. Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa antes de ser administrado. As especificações da agulha para administração do medicamento devem ser estabelecidas de acordo com a avaliação do profissional de saúde, baseadas nas necessidades do paciente. Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias. Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel. A dose inicial recomendada de ZEDORA® é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomenda-se 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa. Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos. Câncer gástrico 3

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Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos. Durante a infusão de ZEDORA® haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem. Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com ZEDORA® até à progressão da doença. Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com ZEDORA® durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces. Via de administração: Infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento. Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa antes de ser administrado. As especificações da agulha para administração do medicamento devem ser estabelecidas de acordo com a avaliação do profissional de saúde, baseadas nas necessidades do paciente. Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias. Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel. A dose inicial recomendada de ZEDORA® é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomenda-se 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa. Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos. Câncer gástrico 3 ZED150_MS_V-17-26

Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos. Durante a infusão de ZEDORA® haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem. Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com ZEDORA® até à progressão da doença. Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com ZEDORA® durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces. Via de administração: Infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de ZEDORA®. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de ZEDORA®. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, ZEDORA® pode causar reações indesejáveis. A tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe (Herceptin®) isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos. Tendo em vista que trastuzumabe é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) em estudos clínicos Classe do sistema Reação adversa* Frequência orgânico Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza (gripe) Comum Faringite Comum

Infecções e infestações Sinusite Comum

Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica (infecção associada à diminuição de um dos tipos Comum de glóbulos brancos) Anemia Muito comum Trombocitopenia (redução das plaquetas que auxiliam na coagulação Muito comum do sangue) Distúrbios dos sistemas Neutropenia febril Muito comum sanguíneo e linfático Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Muito comum Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, Muito comum responsável pela defesa de infecções) Distúrbios do sistema Hipersensibilidade (reações alérgicas) Comum

imune Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade Rara

respiratória e queda brusca da pressão arterial) Redução de peso Muito comum

Distúrbios metabólicos e Aumento de peso Muito comum

nutricionais Redução do apetite Muito comum Insônia Muito comum

Distúrbios psiquiátricos Depressão Comum

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Ansiedade Comum Tontura Muito comum Dor de cabeça Muito comum Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente Muito comum

Distúrbios do sistema com formigamento ou dormência)

nervoso Hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada Muito comum

região do corpo) Disgeusia (alteração do paladar) Muito comum Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Comum Neuropatia periférica (distúrbio neurológico periférico) Comum Sonolência Comum Lacrimejamento (aumento) Muito comum Distúrbios oculares Conjuntivite Muito comum Distúrbios do ouvido e do Surdez Incomum labirinto Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração Distúrbios cardíacos Muito comum consegue enviar para a circulação) + Insuficiência cardíaca (congestiva) (incapacidade do coração Comum bombear a quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) Comum +1 Taquiarritmia supraventricular (distúrbio do ritmo cardíaco que Comum ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) 1 Palpitação Comum Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos entre as membranas Incomum que envolvem o coração, conhecidas como “pericárdio”) Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de um líquido Muito comum denominado linfa)

Distúrbios vasculares Fogachos Muito comum

+1 Pressão baixa Comum Pressão alta Comum Vasodilatação Comum + Falta de ar Muito comum Epistaxe (sangramento nasal) Muito comum Dor orofaríngea (dor na garganta) Muito comum Tosse Muito comum Rinorreia (coriza) Muito comum

Distúrbios respiratórios, Asma Comum

torácicos e do mediastino Distúrbio pulmonar Comum + Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido entre as membranas que Comum envolvem o pulmão) Pneumonia Comum Pneumonite (inflamação pulmonar) Incomum Chiado Incomum Diarreia Muito comum Vômito Muito comum Náusea Muito comum Dor abdominal Muito comum Distúrbios gastrintestinais Dificuldade de digestão Muito comum Constipação Muito comum Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Muito comum Dano hepatocelular (células do fígado) Comum Distúrbios hepatobiliares Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam coloração amarelada Rara em pele e mucosas) Eritema (coloração avermelhada da pele) Muito comum Rash (erupção cutânea) Muito comum Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma Muito comum determinada área de pele) Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum Alterações nas unhas Muito comum 5

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Distúrbios de pele e tecido Acne Comum

subcutâneo Dermatite Comum

Pele seca Comum Sudorese Comum Rash maculopapular (erupção cutânea em grande parte do corpo) Comum Coceira Comum Onicólise (descolamento das unhas) Comum Urticária Incomum Dor nas articulações Muito comum Dor muscular Muito comum Artrite (inflamação nas articulações) Comum

Distúrbios Dor nas costas Comum

musculoesqueléticos e do Dor óssea Comum

tecido conjuntivo Contrações musculares involuntárias Comum Dor no pescoço Comum Dor nas extremidades Comum Astenia (desânimo) Muito comum

Distúrbios gerais e Dor torácica Muito comum

condições no local de Calafrios Muito comum

administração Fadiga Muito comum

Mal-estar semelhante à gripe Muito comum Reação relacionada à infusão Muito comum Dor Muito comum Febre Muito comum Inchaço de mãos e pés Muito comum Inflamação da mucosa Muito comum Inchaço Comum Indisposição Comum

Danos, intoxicação e Toxicidade nas unhas Muito comum

complicações de procedimentos

• As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando

comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos. + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal. 1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens

específicas para esses eventos não estão disponíveis.

A segurança e a toxicidade de ZEDORA® foram avaliadas em 3 estudos durante o desenvolvimento da medicação cujo comparador foi o Herceptin®. Na tabela 2 estão relacionados os eventos adversos encontrados no maior estudo (MYL-Her3001).

Tabela 2: Reações adversas ao medicamento ZEDORA® (trastuzumabe) Classe do sistema Reação adversa Frequência* orgânico Infecção do trato urinário Comum Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior Comum Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsáveis Muito comum pela defesa contra infecções por bactérias) Leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos, células responsáveis pela Distúrbios dos sistemas Muito comum defesa contra infecções) sanguíneo e linfático Anemia Muito comum Neutropenia febril (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, Muito comum responsáveis pela defesa contra infecções por bactérias, associada a febre) Distúrbios metabólicos Redução do apetite Comum

e nutricionais Hiperglicemia (aumento da glicose, que é um tipo de açúcar, no sangue) Comum

Neuropatia sensorial periférica (lesão de nervos periféricos) Muito comum

Distúrbios do sistema Neuropatia periférica (lesão de nervos periféricos) Muito comum

nervoso Dor de cabeça Comum

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Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração Comum Distúrbios cardíacos consegue enviar para a circulação) Insuficiência cardíaca (insuficiência do coração com acúmulo de líquido) Incomum Tosse Comum Falta de ar Comum

Distúrbios Pneumonia Comum

respiratórios, torácicos Derrame pleural (acúmulo de líquido entre as duas camadas da pleura, Incomum e do mediastino popularmente chamado de “água no pulmão”) Pneumonite (inflamação pulmonar) Incomum Insuficiência respiratória Incomum Diarreia Muito comum

Distúrbios Náusea Muito comum

gastrintestinais Vômito Muito comum

Gastroenterite Comum Redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área da Muito comum Distúrbios de pele e pele

tecido subcutâneo Erupção cutânea (reação na pele) Comum

Alteração das unhas Comum Dor nas articulações Muito comum Fraqueza Muito comum

Distúrbios Inchaço de mãos e pés Muito comum

musculoesqueléticos e Cansaço Muito comum

do tecido conjuntivo Febre Comum

Dor muscular Comum Dor óssea Comum Reação relacionada à infusão Comum Calafrios Comum Reação anafilática (reação alérgica grave) Comum Distúrbios Alteração de transaminases (exame que avalia o funcionamento do fígado) Comum

hepatobiliares Falência hepática (falta de funcionamento do fígado) Incomum

Distúrbios renais e Lesão renal Incomum urinários *As frequências dos eventos adversos foram similares entre os dois braços de tratamento (ZEDORA® versus Herceptin®) Fonte: MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Safety1

Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, como mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV. A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de trastuzumabe (Herceptin®) IV. Os níveis de anticorpo anti-trastuzumabe foram avaliados no estudo do ZEDORA®. A taxa global desses anticorpos foi 2,4% (6/247) no braço ZEDORA® e 2,8% (7/246) no braço Herceptin®. O número de doentes com a presença desses anticorpos diminuiu ao longo do tempo. O potencial imunogênico das duas medicações foi similar e baixo.1

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”). Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade. O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados. No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador. No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) 7

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variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador. No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com o Herceptin® IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foram de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5. Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados. Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação) foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”). Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin®+ paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin®, o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin® + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca. Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin® sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin® concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC → P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC → P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais. Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC → D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC → DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC → D, AC → DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíaco sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC → D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC → D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC → DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC → D e DCarbH). Quando Herceptin® foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe IIIIV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin® por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente. No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin® por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%. A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin®. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin®. Na análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tendo uma recuperação completa ou parcial da FEVE. Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante 8

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incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com Herceptin®. No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com Herceptin® IV. Câncer gástrico avançado A maioria das reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo – quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo (FEVE) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin®, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.

Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue) Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin® IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática. Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de trastuzumabe com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin® e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin® mais docetaxel. Câncer gástrico avançado Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados na tabela 3.

Tabela 3: Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue e do sistema linfático fluoropirimidina / cisplatina trastuzumabe / fluoropirimidina / (N = 290) cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço (% de pacientes em cada braço de de tratamento) tratamento) Neutropenia (redução de um tipo de

30% 27%

glóbulo branco do sangue)

Anemia 10% 12%

Neutropenia febril (febre na vigência de

3% 5%

redução de um tipo de glóbulo branco)

Trombocitopenia 3% 5%

A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau ≥ 3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H. Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento com trastuzumabe e o braço comparador.

Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin® IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes. Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin® IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento.

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com Herceptin® como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam Herceptin® em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin® apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Câncer gástrico avançado 9

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No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo Herceptin® versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau ≥ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.

Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com trastuzumabe. No estudo de ZEDORA® infecção foi o evento adverso mais comum. Outras infecções listadas foram infecção do trato respiratório superior, nasofaringite e infecção do trato urinário.1

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com Herceptin.

Tabela 4: Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização do Herceptin® Classe do sistema Reação adversa orgânico Distúrbios dos sistemas Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação sanguínea) sanguíneo e linfático Trombocitopenia imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo Distúrbios do sistema diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para imune respirar, dores abdominais e choque) Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória) Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua liberação no organismo Distúrbios metabólicos e que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no nutricionais sangue) Distúrbios oculares Madarose (perda ou queda dos cílios) Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a Distúrbios cardíacos circulação) Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, causando estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar) Redução na saturação de oxigênio Distúrbios respiratórios, Insuficiência respiratória torácicos e do mediastino Doença pulmonar intersticial Infiltração pulmonar Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial) Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) Edema de laringe (inchaço na garganta) Distúrbios renais e Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins) urinários Insuficiência renal (problema nos rins) Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) Distúrbios de gravidez, Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) puerpério e perinatal Oligoâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída)

Eventos adversos A Tabela 5 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin®. Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin® e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 5: Eventos adversos Classe do sistema orgânico Evento adverso Infecções e infestações Meningite Bronquite Distúrbios dos sistemas sanguíneo Leucemia (câncer no sangue) e linfático 10

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Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) Distúrbios do sistema nervoso Letargia Coma Distúrbios da orelha e labirinto Vertigem Distúrbios respiratórios, torácicos Soluço e do mediastino Falta de ar ao realizar esforços Gastrite Distúrbios gastrintestinais Pancreatite (inflamação do pâncreas) Distúrbios musculoesqueléticos e Dor muscular e nos ossos do tecido conjuntivo Distúrbios renais e urinários Disúria (dor ao urinar) Distúrbios do sistema reprodutivo Dor nas mamas e da mama Distúrbios gerais e condições no Desconforto torácico local de administração

Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Herceptin®, não há diferença significativa nos eventos adversos de ZEDORA® e Herceptin® esperados para cada condição de utilização e população de pacientes.1-5 Caso tenha algum evento adverso pelo uso de ZEDORA®, informe seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, ZEDORA® pode causar reações indesejáveis. A tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe (Herceptin®) isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos. Tendo em vista que trastuzumabe é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) em estudos clínicos Classe do sistema Reação adversa* Frequência orgânico Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza (gripe) Comum Faringite Comum

Infecções e infestações Sinusite Comum

Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica (infecção associada à diminuição de um dos tipos Comum de glóbulos brancos) Anemia Muito comum Trombocitopenia (redução das plaquetas que auxiliam na coagulação Muito comum do sangue) Distúrbios dos sistemas Neutropenia febril Muito comum sanguíneo e linfático Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Muito comum Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, Muito comum responsável pela defesa de infecções) Distúrbios do sistema Hipersensibilidade (reações alérgicas) Comum

imune Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade Rara

respiratória e queda brusca da pressão arterial) Redução de peso Muito comum

Distúrbios metabólicos e Aumento de peso Muito comum

nutricionais Redução do apetite Muito comum Insônia Muito comum

Distúrbios psiquiátricos Depressão Comum

4 ZED150_MS_V-17-26

Ansiedade Comum Tontura Muito comum Dor de cabeça Muito comum Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente Muito comum

Distúrbios do sistema com formigamento ou dormência)

nervoso Hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada Muito comum

região do corpo) Disgeusia (alteração do paladar) Muito comum Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Comum Neuropatia periférica (distúrbio neurológico periférico) Comum Sonolência Comum Lacrimejamento (aumento) Muito comum Distúrbios oculares Conjuntivite Muito comum Distúrbios do ouvido e do Surdez Incomum labirinto Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração Distúrbios cardíacos Muito comum consegue enviar para a circulação) + Insuficiência cardíaca (congestiva) (incapacidade do coração Comum bombear a quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) Comum +1 Taquiarritmia supraventricular (distúrbio do ritmo cardíaco que Comum ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) 1 Palpitação Comum Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos entre as membranas Incomum que envolvem o coração, conhecidas como “pericárdio”) Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de um líquido Muito comum denominado linfa)

Distúrbios vasculares Fogachos Muito comum

+1 Pressão baixa Comum Pressão alta Comum Vasodilatação Comum + Falta de ar Muito comum Epistaxe (sangramento nasal) Muito comum Dor orofaríngea (dor na garganta) Muito comum Tosse Muito comum Rinorreia (coriza) Muito comum

Distúrbios respiratórios, Asma Comum

torácicos e do mediastino Distúrbio pulmonar Comum + Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido entre as membranas que Comum envolvem o pulmão) Pneumonia Comum Pneumonite (inflamação pulmonar) Incomum Chiado Incomum Diarreia Muito comum Vômito Muito comum Náusea Muito comum Dor abdominal Muito comum Distúrbios gastrintestinais Dificuldade de digestão Muito comum Constipação Muito comum Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Muito comum Dano hepatocelular (células do fígado) Comum Distúrbios hepatobiliares Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam coloração amarelada Rara em pele e mucosas) Eritema (coloração avermelhada da pele) Muito comum Rash (erupção cutânea) Muito comum Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma Muito comum determinada área de pele) Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum Alterações nas unhas Muito comum 5 ZED150_MS_V-17-26

Distúrbios de pele e tecido Acne Comum

subcutâneo Dermatite Comum

Pele seca Comum Sudorese Comum Rash maculopapular (erupção cutânea em grande parte do corpo) Comum Coceira Comum Onicólise (descolamento das unhas) Comum Urticária Incomum Dor nas articulações Muito comum Dor muscular Muito comum Artrite (inflamação nas articulações) Comum

Distúrbios Dor nas costas Comum

musculoesqueléticos e do Dor óssea Comum

tecido conjuntivo Contrações musculares involuntárias Comum Dor no pescoço Comum Dor nas extremidades Comum Astenia (desânimo) Muito comum

Distúrbios gerais e Dor torácica Muito comum

condições no local de Calafrios Muito comum

administração Fadiga Muito comum

Mal-estar semelhante à gripe Muito comum Reação relacionada à infusão Muito comum Dor Muito comum Febre Muito comum Inchaço de mãos e pés Muito comum Inflamação da mucosa Muito comum Inchaço Comum Indisposição Comum Danos, intoxicação e

complicações de Toxicidade nas unhas Muito comum

procedimentos

• As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando

comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos. + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal. 1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens

específicas para esses eventos não estão disponíveis.

A segurança e a toxicidade de ZEDORA® foram avaliadas em 3 estudos durante o desenvolvimento da medicação cujo comparador foi o Herceptin®. Na tabela 2 estão relacionados os eventos adversos encontrados no maior estudo (MYL-Her3001).

Tabela 2: Reações adversas ao medicamento ZEDORA® (trastuzumabe) Classe do sistema Reação adversa Frequência* orgânico Infecção do trato urinário Comum Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior Comum Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsáveis Muito comum pela defesa contra infecções por bactérias) Leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos, células responsáveis pela Distúrbios dos sistemas Muito comum defesa contra infecções) sanguíneo e linfático Anemia Muito comum Neutropenia febril (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, Muito comum responsáveis pela defesa contra infecções por bactérias, associada a febre) Distúrbios metabólicos Redução do apetite Comum

e nutricionais Hiperglicemia (aumento da glicose, que é um tipo de açúcar, no sangue) Comum

Neuropatia sensorial periférica (lesão de nervos periféricos) Muito comum

Distúrbios do sistema Neuropatia periférica (lesão de nervos periféricos) Muito comum

nervoso Dor de cabeça Comum

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Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração Comum Distúrbios cardíacos consegue enviar para a circulação) Insuficiência cardíaca (insuficiência do coração com acúmulo de líquido) Incomum Tosse Comum Falta de ar Comum

Distúrbios Pneumonia Comum

respiratórios, torácicos Derrame pleural (acúmulo de líquido entre as duas camadas da pleura, Incomum e do mediastino popularmente chamado de “água no pulmão”) Pneumonite (inflamação pulmonar) Incomum Insuficiência respiratória Incomum Diarreia Muito comum

Distúrbios Náusea Muito comum

gastrintestinais Vômito Muito comum

Gastroenterite Comum Redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área da Muito comum Distúrbios de pele e pele

tecido subcutâneo Erupção cutânea (reação na pele) Comum

Alteração das unhas Comum Dor nas articulações Muito comum Fraqueza Muito comum

Distúrbios Inchaço de mãos e pés Muito comum

musculoesqueléticos e Cansaço Muito comum

do tecido conjuntivo Febre Comum

Dor muscular Comum Dor óssea Comum Reação relacionada à infusão Comum Calafrios Comum Reação anafilática (reação alérgica grave) Comum Distúrbios Alteração de transaminases (exame que avalia o funcionamento do fígado) Comum

hepatobiliares Falência hepática (falta de funcionamento do fígado) Incomum

Distúrbios renais e Lesão renal Incomum urinários *As frequências dos eventos adversos foram similares entre os dois braços de tratamento (ZEDORA® versus Herceptin®) Fonte: MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Safety1

Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, como mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV. A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de trastuzumabe (Herceptin®) IV. Os níveis de anticorpo anti-trastuzumabe foram avaliados no estudo do ZEDORA®. A taxa global desses anticorpos foi 2,4% (6/247) no braço ZEDORA® e 2,8% (7/246) no braço Herceptin®. O número de doentes com a presença desses anticorpos diminuiu ao longo do tempo. O potencial imunogênico das duas medicações foi similar e baixo.1

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”). Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade. O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados. No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador. No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) 7 ZED150_MS_V-17-26

variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador. No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com o Herceptin® IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foram de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5. Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados. Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação) foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”). Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin®+ paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin®, o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin® + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca. Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin® sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin® concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC → P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC → P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais. Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC → D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC → DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC → D, AC → DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíaco sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC → D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC → D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC → DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC → D e DCarbH). Quando Herceptin® foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe IIIIV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin® por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente. No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin® por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%. A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin®. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin®. Na análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tendo uma recuperação completa ou parcial da FEVE. Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante 8 ZED150_MS_V-17-26

incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com Herceptin®. No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com Herceptin® IV. Câncer gástrico avançado A maioria das reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo – quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo (FEVE) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin®, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.

Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue) Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin® IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática. Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de trastuzumabe com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin® e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin® mais docetaxel.

Câncer gástrico avançado Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados na tabela 3.

Tabela 3: Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue e do sistema linfático fluoropirimidina / cisplatina trastuzumabe / fluoropirimidina / (N = 290) cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço (% de pacientes em cada braço de de tratamento) tratamento) Neutropenia (redução de um tipo de

30% 27%

glóbulo branco do sangue)

Anemia 10% 12%

Neutropenia febril (febre na vigência de

3% 5%

redução de um tipo de glóbulo branco)

Trombocitopenia 3% 5%

A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau ≥ 3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H. Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento com trastuzumabe e o braço comparador.

Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin® IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes. Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin® IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento.

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com Herceptin® como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam Herceptin® em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin® apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento. 9 ZED150_MS_V-17-26

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo Herceptin® versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau ≥ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.

Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com trastuzumabe. No estudo de ZEDORA® infecção foi o evento adverso mais comum. Outras infecções listadas foram infecção do trato respiratório superior, nasofaringite e infecção do trato urinário.1

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com Herceptin.

Tabela 4: Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização do Herceptin® Classe do sistema Reação adversa orgânico Distúrbios dos sistemas Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação sanguínea) sanguíneo e linfático Trombocitopenia imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo Distúrbios do sistema diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para imune respirar, dores abdominais e choque) Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória) Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua liberação no organismo Distúrbios metabólicos e que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no nutricionais sangue) Distúrbios oculares Madarose (perda ou queda dos cílios) Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a Distúrbios cardíacos circulação) Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, causando estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar)

Redução na saturação de oxigênio Distúrbios respiratórios, Insuficiência respiratória torácicos e do mediastino Doença pulmonar intersticial Infiltração pulmonar Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial) Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) Edema de laringe (inchaço na garganta) Distúrbios renais e Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins) urinários Insuficiência renal (problema nos rins) Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) Distúrbios de gravidez, Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) puerpério e perinatal Oligoâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída)

Eventos adversos A Tabela 5 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin®. Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin® e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 5: Eventos adversos Classe do sistema orgânico Evento adverso Infecções e infestações Meningite Bronquite

10 ZED150_MS_V-17-26

Distúrbios dos sistemas sanguíneo Leucemia (câncer no sangue) e linfático Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) Distúrbios do sistema nervoso Letargia Coma Distúrbios da orelha e labirinto Vertigem Distúrbios respiratórios, torácicos Soluço e do mediastino Falta de ar ao realizar esforços Gastrite Distúrbios gastrintestinais Pancreatite (inflamação do pâncreas) Distúrbios musculoesqueléticos e Dor muscular e nos ossos do tecido conjuntivo Distúrbios renais e urinários Disúria (dor ao urinar) Distúrbios do sistema reprodutivo Dor nas mamas e da mama Distúrbios gerais e condições no Desconforto torácico local de administração

Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Herceptin®, não há diferença significativa nos eventos adversos de ZEDORA® e Herceptin® esperados para cada condição de utilização e população de pacientes.1-5 Caso tenha algum evento adverso pelo uso de ZEDORA®, informe seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável. ZEDORA® 150 mg: Cada embalagem contém 1 (um) frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. ZEDORA® 440 mg: Cada embalagem contém 1 (um) frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injetáveis).

USO INTRAVENOSO (INFUSÃO INTRAVENOSA)

USO ADULTO

Pó liofilizado para solução injetável. ZEDORA® 150 mg: Cada embalagem contém 1 (um) frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. ZEDORA® 440 mg: Cada embalagem contém 1 (um) frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injetáveis).

USO INTRAVENOSO (INFUSÃO INTRAVENOSA)

USO ADULTO

4. O QUE DEVO SABER

ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO? VP

8. QUAIS OS MALES QUE

ESTE MEDICAMENTO

PRODUTO PODE ME CAUSAR?

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09/05/2018 0371275/18-3 Não se aplica Não se aplica

alteração de texto aplica aplica APRESENTAÇÕES 440 mg

de bula – RDC 3. CARACTERÍSTICAS

60/12 FARMACOLÓGICAS

5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

VPS

7. CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO

MEDICAMENTO

PRODUTO COMPOSIÇÃO 440 mg

BIOLÓGICO -

Notificação de Não se Não se

26/08/2019 2051547/19-2 Não se aplica Não se aplica

alteração de texto aplica aplica

de bula – RDC APRESENTAÇÕES;

60/12 COMPOSIÇÃO; 150 mg

VPS

5. ADVERTÊNCIAS E 440 mg

PRECAUÇÕES

PRODUTO PRODUTO

BIOLÓGICO - BIOLÓGICO

7. CUIDADOS DE

Notificação de -

26/08/2019 2051547/19-2 23/07/2019 0794444196 05/08/2019 ARMAZENAMENTO DO VPS 440 mg

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MEDICAMENTO

de bula – RDC de validade do 60/12 produto terminado

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ANTES DE USAR ESTE

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VP

Notificação de ESTE MEDICAMENTO 440 mg

Não se Não se

20/05/2020 1586006/20-0 alteração de texto Não se aplica Não se aplica 8. QUAIS OS MALES QUE

aplica aplica de bula – RDC ESTE MEDICAMENTO

60/12 PODE CAUSAR

5. ADVERTÊNCIAS E

150 mg

PRECAUÇÕES VPS

440 mg

8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR