Rybrevant

Rybrevant® é indicado:

• em combinação com lazertinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com um tipo de

câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de

câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), quando a doença progrediu durante ou após o tratamento com um inibidor de tirosina quinase (EGFR TKI).

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• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos

com um tipo de câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon 20) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

• como monoterapia para o tratamento de pacientes já tratados com câncer de pulmão de não pequenas células.

É usado quando o câncer já está avançado e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon 20) no gene EGFR.

Rybrevant® SC é indicado :

• em combinação com lazertinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com um tipo de

câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos

com um tipo de câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon 20) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de

câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) ou possui certas alterações (mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), quando a doença progrediu durante ou após o tratamento com um inibidor da tirosina quinase (EGFR TKI).

• como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos já tratados com câncer de pulmão de não pequenas

células. É usado quando o câncer já está avançado e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon 20) no gene EGFR.

O amivantamabe é um anticorpo, que é um tipo de proteína, que foi desenhado para reconhecer e atacar alvos específicos do corpo. O alvo do amivantamabe são duas proteínas encontradas nas células do câncer:

• receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e

• fator de transição mesenquimal-epitelial (MET).

Rybrevant® funciona atacando essas proteínas. Isto pode ajudar a retardar ou impedir o crescimento do seu câncer de pulmão. Também pode ajudar a reduzir o tamanho do tumor.

O amivantamabe é um anticorpo, que é um tipo de proteína, que foi desenhado para reconhecer e atacar alvos específicos do corpo. O alvo do amivantamabe são duas proteínas encontradas nas células do câncer:

• receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e

• fator de transição epitelial-mesenquimal (MET).

Rybrevant® SC funciona atacando essas proteínas. Isso pode ajudar a retardar ou impedir o crescimento do seu

câncer de pulmão. Também pode ajudar a reduzir o tamanho do tumor.

Rybrevant® SC pode ser administrado em combinação com outros medicamentos anticâncer. É importante que

você também leia as bulas desses outros medicamentos. Se tiver alguma dúvida sobre esses medicamentos, pergunte

a um profissional de saúde.

Rybrevant® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a amivantamabe ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Rybrevant® SC é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a amivantamabe ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Reações Relacionadas à Infusão

Rybrevant® pode causar reações relacionadas à infusão (RRI) incluindo reação alergica grave (anafilaxia); os sinais e sintomas da RRI incluem falta de ar (dispneia), rubor, febre, calafrios, náuseas, desconforto no peito, queda de pressão arterial (hipotensão) e vômitos. O tempo médio para o início de uma RRI é de aproximadamente 1 hora.

Rybrevant® com lazertinibe Rybrevant® em combinação com lazertinibe pode causar reações relacionadas à infusão. Em MARIPOSA, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), RRIs ocorreram em 63% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo Grau 3 em 5% e Grau 4 em 1% dos pacientes. A incidência de modificações de infusão devido a RRI foi de 54%, e RRIs levando à redução de dose de Rybrevant® ocorreram em 0,7% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão que levaram à descontinuação permanente de

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Rybrevant® ocorreram em 4,5% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe.

Rybrevant® com carboplatina e pemetrexede Com base na população de segurança agrupada (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), RRI ocorreram em 50% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (3,2%). A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 46% e 2,8% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant® devido à RRI .

Rybrevant® como agente único Em CHYSALIS, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) a RRI ocorreu em 66% dos pacientes tratados com Rybrevant® como agente único. Entre os pacientes que receberam tratamento na Semana 1, Dia 1, 65% apresentaram RRI, enquanto a incidência de RRI foi de 3,4% com a infusão do Dia 2, 0,4% com a infusão da Semana 2 e cumulativamente 1,1% com infusões subsequentes. Das RRI reportadas, 97% foram de Grau 1-2, 2,2% foram de Grau 3 e 0,4% foram de Grau 4. O tempo mediano até ao início foi de 1 hora (intervalo de 0,1 a 18 horas) após o início da perfusão. A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 62% e 1,3% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant® devido a RRI.

Pré-medique com anti-histamínicos, antipiréticos e glicocorticoides e faça a infusão de Rybrevant® conforme recomendado (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Administre Rybrevant® por via periférica na Semana 1 e na Semana 2 para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Monitore os pacientes para quaisquer sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão durante a infusão de Rybrevant® em um ambiente onde medicamentos e equipamentos de ressuscitação cardiopulmonar estejam disponíveis. Interrompa a infusão se houver suspeita de RRI. Reduza a taxa de infusão ou descontinue definitivamente Rybrevant® com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Se ocorrer uma reação reação alergica grave, suspenda permanentemente o Rybrevant®.

Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite

Rybrevant® pode causar doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite grave e fatal.

Rybrevant® com lazertinibe Em MARIPOSA, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), DPI/pneumonite ocorreu em 3,1% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo Grau 3 em 1,0% e Grau 4 em 0,2% dos pacientes. Houve um caso fatal de DPI/pneumonite e 2,9% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant® e lazertinibe devido a DPI/pneumonite (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”).

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Rybrevant® com carboplatina e pemetrexede Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), DPI/pneumonite ocorreu em 2,1% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, com 1,8% dos pacientes que experimentam DPI/pneumonite de Grau 3. 2,1% descontinuaram Rybrevant® devido a DPI/pneumonite.

Rybrevant® como agente único Em CHRYSALIS, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), DPI/pneumonite ocorreu em 3,3% dos pacientes tratados com Rybrevant® como agente único, com 0,7% dos pacientes apresentando DPI/pneumonite de Grau 3. Três pacientes (1%) descontinuaram permanentemente Rybrevant® devido a DPI/pneumonite. Monitore os pacientes para novos ou agravamento dos sintomas indicativos de DPI/pneumonite (por exemplo, falta de ar (dispneia), tosse, febre). Suspenda imediatamente o Rybrevant® em pacientes com suspeita de DPI/pneumonite e descontinue permanentemente se DPI/pneumonite for confirmada (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Eventos tromboembólicos Venosos (ETV) com uso concomitante de Rybrevant® e lazertinibe Rybrevant® em combinação com lazertinibe pode causar eventos tromboembólicos venosos graves e fatais (ETVs), incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar. A maioria desses eventos ocorreu durante os primeiros quatro meses de terapia (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) Em MARIPOSA (vide ““QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), as ETVs ocorreram em 36% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo Grau 3 em 10% e Grau 4 em 0,5% dos pacientes. As ETVs no estudo ocorreram em 1,2% dos pacientes (n=5) enquanto recebiam terapia de anticoagulação. Houve dois casos fatais de ETV (0,5%), 9% dos pacientes tiveram ETV que levou a interrupções de dose de Rybrevant®, 1% dos pacientes tiveram ETV que levou a reduções de dose de Rybrevant®, e 3,1% dos pacientes tiveram ETV que levou à descontinuação permanente de Rybrevant®. O tempo médio até o início das ETV foi de 84 dias (intervalo: 6 a 777). Administre anticoagulação profilática durante os primeiros quatro meses de tratamento (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). O uso de antagonistas de vitamina K não é recomendado. Monitore sinais e sintomas de eventos de ETV e trate como medicamento apropriado. Suspenda Rybrevant® e lazertinibe com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Uma vez iniciado o tratamento com anticoagulante, retome Rybrevant® e lazertinibe no mesmo nível de dose a critério do profissional de saúde (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”) No caso de recorrência de ETV apesar da anticoagulação terapêutica, interrompa permanentemente o Rybrevant®. O tratamento pode continuar com lazertinibe no mesmo nível de dose a critério do profissional de saúde (vide “vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Consulte as informações de prescrição do lazertinibe para a modificação de dosagem recomendada.

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Reações Dermatológicas

Rybrevant® pode causar erupção grave na pele incluindo necrólise epidérmica tóxica (NET), dermatite acneiforme, prurido e pele seca.

Rybrevant® com lazertinibe Em MARIPOSA, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), erupção cutânea ocorreu em 86% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo Grau 3 em 26% dos pacientes. O tempo médio até o início da erupção cutânea foi de 14 dias (intervalo: 1 a 556 dias). Erupção cutânea que leva a interrupções de dose de Rybrevant® ocorreu em 37% dos pacientes, erupção cutânea que levou a reduções de dose de Rybrevant® ocorreu em 23% dos pacientes, e erupção que levou à descontinuação permanente de Rybrevant® ocorreu em 5% dos pacientes.

Rybrevant® com carboplatina e pemetrexede Com base na população de segurança agrupada (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), erupção cutânea ocorreu em 82% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (15%). Em 14% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou a reduções de dose, 2,5% descontinuaram permanentemente Rybrevant® e 3,1% descontinuaram pemetrexede.

Rybrevant ® como agente único Em CHRYSALIS, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) ocorreu erupção cutânea em 74% dos pacientes tratados com Rybrevant® como agente único, incluindo erupção cutânea de Grau 3 em 3,3% dos pacientes. O tempo médio até ao início da erupção cutânea foi de 14 dias (intervalo: 1 a 276 dias). Em 5% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou à redução da dose, e Rybrevant® foi descontinuado permanentemente devido a erupção cutânea em 0,7% dos pacientes (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”). A necrólise epidérmica tóxica (NET) ocorreu em um paciente (0,3%) tratado com Rybrevant® como agente único.

Instrua os pacientes a limitar a exposição ao sol durante e por 2 meses após o tratamento com Rybrevant®. Aconselhe os pacientes a usar roupas de proteção e usar protetor solar de amplo espectro UVA/UVB. O creme emoliente sem álcool é recomendado para pele seca.

Ao iniciar o tratamento com Rybrevant®, administrar creme emoliente isento de álcool (por exemplo, isento de isopropanol, de etanol) para reduzir o risco de reações adversas dermatológicas. Considere medidas profiláticas (por exemplo, uso de antibióticos orais) para reduzir o risco de reações adversas dermatológicas Se ocorrerem reações cutâneas, inicie corticosteroides tópicos e antibióticos tópicos e/ou orais. Para reações de Grau 3, adicione esteroides orais e considere uma consulta dermatológica. Encaminhar prontamente os pacientes que apresentam erupção cutânea grave, aparência ou distribuição atípica ou ausência de melhora em 2 semanas a um dermatologista. Suspenda, reduza a dose ou descontinue permanentemente Rybrevant® com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

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Toxicidade Ocular

Rybrevant® pode causar toxicidade ocular, incluindo ceratite, blefarite, sintomas de olho seco, vermelhidão conjuntival, visão turva, alteração na acuidade visual, prurido ocular e inflamação da úvea.

Rybrevant® com lazertinibe Em MARIPOSA (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), a toxicidade ocular ocorreu em 16% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo toxicidade ocular de Grau 3 ou 4 em 0,7% dos pacientes. Suspenda, reduza a dose ou descontinue permanentemente o Rybrevant® e continue o lazertinibe com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Rybrevant® com carboplatina e pemetrexede Com base na população de segurança agrupada (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?), toxicidade ocular ocorreu em 16% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede. Todos os eventos foram de Grau 1 ou2.

Rybrevant® como agente único Em CHRYSALIS, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?), ceratite ocorreu em 0,7% e uveíte ocorreu em 0,3% dos pacientes tratados com Rybrevant®. Todos os eventos foram de Grau 1-2.

Encaminhe prontamente os pacientes com sintomas oculares novos ou piores a um oftalmologista. Suspenda, reduza a dose ou descontinue permanentemente Rybrevant® com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Toxicidade embriofetal

Com base em seu mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant® pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. A administração de outras moléculas inibidoras de EGFR a animais grávidas resultou em um aumento da incidência de comprometimento do desenvolvimento embriofetal, embrioletalidade e aborto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo do risco potencial para o feto. Aconselhe as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar anticoncepcionais eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant® (vide “Gravidez e Lactação”).

Crianças e adolescentes

Rybrevant® não deve ser administrado em crianças ou jovens com menos de 18 anos de idade, pois não se sabe qual

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será o seu efeito nestas pessoas.

Outros medicamentos e Rybrevant®

Informe o seu médico ou enfermeiro se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos de venda sem prescrição e fitoterápicos.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Se você se sentir cansado ou tiver tonturas após tomar Rybrevant®, não dirija nem opere máquinas.

Gravidez e lactação Resumo do Risco Com base no mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant® pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Não há dados disponíveis sobre o uso de Rybrevant® em mulheres grávidas ou dados de animais para avaliar o risco de Rybrevant® na gravidez. O bloqueio ou degradação de EGFR em modelos animais resultou no comprometimento do desenvolvimento embriofetal, incluindo efeitos no desenvolvimento placentário, pulmonar, cardíaco, cutâneo e neural. A ausência de sinalização de EGFR ou MET resultou em embrioletalidade, malformações e morte pós-natal em animais (vide “Dados”). Avise as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto.

Dados Dados Animais Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos do amivantamabe na reprodução e no desenvolvimento fetal; no entanto, com base em seu mecanismo de ação, Rybrevant® pode causar danos fetais ou anomalias de desenvolvimento. Em camundongos, o EGFR é criticamente importante nos processos reprodutivos e de desenvolvimento, incluindo implantação de blastocisto, desenvolvimento placentário e sobrevivência e desenvolvimento embriofetal/pósnatal. A redução ou eliminação da sinalização de EGFR embriofetal ou materna pode prevenir a implantação, pode causar perda embriofetal durante vários estágios da gestação (por meio de efeitos no desenvolvimento da placenta) e pode causar anomalias de desenvolvimento e morte precoce em fetos sobreviventes. Resultados de desenvolvimento adversos foram observados em vários órgãos em embriões/neonatos de camundongos com interrupção da sinalização de EGFR. Da mesma forma, a supressão de MET ou seu ligante HGF foi embrionariamente letal devido a graves defeitos no desenvolvimento da placenta e os fetos exibiram defeitos no desenvolvimento muscular em vários órgãos. Sabe-se que a IgG1 humana atravessa a placenta; portanto, o amivantamabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirugião-dentista.

Lactação Resumo do Risco

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Não existem dados sobre a presença de amivantamabe no leite humano, efeitos na criança amamentada ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves de Rybrevant® em crianças amamentadas, aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com Rybrevant® e por 3 meses após a última dose.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Contracepção Devido ao risco de que Rybrevant® pode provocar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas, oriente as pacientes com potencial reprodutivo de utilizar uma contracepção eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant®. Pacientes do sexo masculino devem usar contracepção eficaz (p. ex. preservativo) e não devem doar ou armazenar sêmen durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Armazenar em geladeira de 2°C a 8°C. Não congelar. Manter na embalagem original até o final do uso para proteger da luz.

A validade do Rybrevant® é de 36 meses.

Após diluição:

Como as soluções de amivantamabe não contêm conservantes, salvo se o método de abertura/diluição prevenir o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser usado imediatamente. As soluções diluídas deverão ser administradas dentro do período de 10 horas (incluindo o tempo de infusão) em temperatura de 15°C a 25°C e em iluminação ambiente.

Aspecto físico

A solução para diluição para infusão é incolor a amarela pálida e livre de conservantes.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma alteração no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se você pode usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Rybrevant® SC deve ser armazenado sob refrigeração a 2°C a 8°C. Não congele. Armazene na embalagem original para proteger da luz.

A validade do Rybrevant® SC é de 24 meses.

Frascos não abertos

Consulte a data de validade na embalagem externa.

Prazo de validade da seringa preparada

As seringas preparadas devem ser administradas imediatamente. Se a administração imediata não for possível, armazene a solução de Rybrevant® SC refrigerada a 2°C a 8°C por até 24 horas, seguido por temperatura ambiente

de 15°C a 30°C por até 24 horas. Descarte a seringa preparada se armazenada por mais de 24 horas refrigerada ou por mais de 24 horas em temperatura ambiente. Se armazenado na geladeira, permita que a solução atinja a temperatura ambiente antes da administração.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes do usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma alteração no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se você pode usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Rybrevant® pode ser administrado a você:

• como o primeiro medicamento que você recebe para o seu câncer em combinção com quimioterapia;

• em combinação com quimioterapia depois de falha da terapia incluindo osimertinibe ( um inibidor de tirosina

quinase (EGFR TKI) de terceira geração) ou

• depois que a quimioterapia parar de fazer efeito contra o seu câncer.

O seu médico irá determinar a sua dose de Rybrevant®. A dose de Rybrevant® dependerá do seu peso corporal no início da terapia.

A dose recomendada de Rybrevant® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com lazertinibe é:

• 1050 mg se você pesar menos de 80 Kg.

• 1400 mg se pesar mais ou igual a 80 Kg.

Rybrevant® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com lazertinibe é fornecido a cada 2 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas;

• depois, uma vez a cada 2 semanas, começando na Semana 5, desde que você esteja obtendo benefícios com o

tratamento.

A dose recomendada de Rybrevant® com a quimioterapia é:

-1400 mg nas primeiras 4 doses e 1750 mg nas doses subsequentes se você pesar menos de 80 kg. -1750 mg nas primeiras 4 doses e 2100 mg nas doses subsequentes se você pesar mais ou igual a 80 kg.

Rybrevant® é fornecido a cada 3 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas

• depois, uma vez a cada 3 semanas, começando na Semana 7, desde que você esteja se beneficiando do tratamento.

Na primeira semana, o seu médico irá administrar a dose de Rybrevant® dividida em dois dias.

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Rybrevant® será administrado por um médico ou enfermeiro. O medicamento é administrado gota a gota numa veia (infusão intravenosa) ao longo de várias horas. Para administração intravenosa de Rybrevant® será necessária a utilização de 1 agulha de calibre 40 x 1,2 mm.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Rybrevant® Antes de cada infusão de Rybrevant®, serão administrados medicamentos que ajudarão a diminuir a possibilidade de reações relacionadas à infusão. Isso pode incluir:

• medicamentos para uma reação alérgica (anti-histamínicos);

• medicamentos para inflamação (corticosteróides);

• medicamentos para febre (como paracetamol).

Você também poderá receber medicamentos adicionais com base em quaisquer sintomas que possa sentir.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Rybrevant® SC pode ser administrado a você:

• como o primeiro medicamento que você recebe para o câncer em combinção com outro medicamento

chamado de lazertinibe;

• em combinação com quimioterapia depois de falha da terapia incluindo osimertinibe (um inibidor de tirosina

quinase (EGFR TKI) de terceira geração);

• como o primeiro medicamento que você recebe para o câncer em combinação com quimioterapia ou,

• depois que a quimioterapia parar de fazer efeito contra o seu câncer.

O seu médico irá determinar a sua dose de Rybrevant® SC. A dose de Rybrevant® SC dependerá do seu peso corporal no início da terapia. Você será tratado com Rybrevant® SC uma vez a cada 2 ou 3 semanas, de acordo com o tratamento que o seu médico decidir para você.

A dose recomendada de Rybrevant® SC quando administrada sozinha ou em combinação com lazertinibe é:

• 1600 mg ou 3520 mg se você pesar menos de 80 kg.

• 2240 mg ou 4620 mg se você pesar mais ou igual a 80 kg.

Rybrevant® SC é administrado a cada 2 ou a cada 4 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana nas primeiras 4 semanas

• depois uma vez a cada 2 semanas ou uma vez a cada 4 semanas, começando na Semana 5, enquanto você estiver se

beneficiando do tratamento.

A dose recomendada de Rybrevant® SC quando administrada com quimioterapia é:

• 1600 mg para a primeira dose e 2400 mg para doses subsequentes se você pesar menos de 80 kg.

• 2240 mg para a primeira dose e 3360 mg para doses subsequentes se você pesar mais ou igual a 80 kg.

Rybrevant® SC é administrado a cada 3 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana nas primeiras 4 semanas

• depois uma vez a cada 3 semanas, começando na Semana 7, enquanto você estiver se beneficiando do tratamento.

Como o medicamento é administrado

Rybrevant® SC será administrado por um médico ou enfermeiro como uma injeção sob a pele (injeção subcutânea) em aproximadamente 5 minutos por injeção. É administrado na área do estômago (abdômen), não em outros locais do corpo, e não em áreas do abdômen onde a pele esteja vermelha, machucada, sensível, dura ou onde houver tatuagens ou cicatrizes. Se sentir dor durante a injeção, o médico ou enfermeiro pode interromper a injeção e administrar o restante da injeção em outra área do abdômen.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Rybrevant® SC

Antes de cada injeção de Rybrevant® SC, serão administrados medicamentos que ajudarão a dimibuir a possibilidade de reações relacionadas à administração. Isso pode incluir:

• medicamentos para reações alérgicas (anti-histamínicos);

• medicamentos para inflamação (corticosteróides);

• medicamentos para febre (como paracetamol).

Você também pode receber medicamentos adicionais com base nos sintomas que possa sentir.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É muito importante que você compareça a todas as consultas para receber a aplicação do medicamento. Caso você perca alguma, marque outra consulta o quanto antes. Se você tiver qualquer questão adicional sobre como este medicamento deve ser usado, fale com seu médico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

É muito importante que você compareça a todas as consultas para receber a aplicação do medicamento. Caso você

perca alguma, marque outra consulta o quanto antes.

Se você tiver qualquer pergunta adicional sobre como este medicamento deve ser usado, fale com seu médico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

As seguintes reações adversas são discutidas nas outras seções desta bula:

• Reações Relacionadas à Infusão (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)

• Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO?”)

• Eventos tromboembólicos venosos (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)

• Reações Adversas Dermatológicas (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)

• Toxicidade Ocular (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)

Experiência dos Estudos Clínicos

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Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Rybrevant® em combinação com lazertinibe

Os dados descritos em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com lazertinibe no estudo MARIPOSA em 421 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático não tratado anteriormente cujos tumores têm mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR. Os pacientes receberam Rybrevant® por via intravenosa na dose de 1050 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1400 mg (para pacientes com ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 2 semanas a partir da Semana 5 em combinação com lazertinibe, 240 mg por via oral uma vez por dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 421 pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe, 73% foram expostos por 6 meses ou mais e 59% foram expostos por mais de um ano. As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, edema, dor musculoesquelética, estomatite, ETV, parestesia, fadiga, diarreia, constipação, COVID-19, pele seca, hemorragia, diminuição do apetite, prurido e náuseas. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição da albumina, aumento da alanina aminotransferase (ALT), diminuição de sódio, diminuição da hemoglobina, aumento de aspartato aminotransferase (AST), aumento de gama glutamil transferase (GGT) e aumento de magnésio.

Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede

A população de segurança agrupada descrita em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” também refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede em 281 pacientes em dois estudos:

• MARIPOSA-2 em 130 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, previamente tratado,

com mutações de deleção no éxon 19 do EGFR ou de substituição L858R no éxon 21, cuja doença progrediu durante ou após o tratamento com osimertinibe.

• PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, não tratado previamente,

com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR.

Os pacientes receberam Rybrevant® por via intravenosa na dose de 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) começando na Semana 7 até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva AUC 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede na dose de 500 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 281 pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e

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pemetrexede, 65% foram expostos por 6 meses ou mais e 24% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, estomatite, constipação, edema, diminuição do apetite, dor muscular, vômito e COVID-19 . As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de neutrófilos, diminuição de leucócitos, diminuição de plaquetas, diminuição de hemoglobina, diminuição de potássio, diminuição de sódio, aumento da alanina aminotransferase, aumento gama-glutamil transferase e diminuição da albumina.

Rybrevant® como agente único Os dados em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” também refletem a exposição ao Rybrevant® como agente único no estudo CHRYSALIS em 302 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático. Os pacientes receberam Rybrevant® na dose de 1050 mg (para peso corporal basal do paciente < 80 kg) ou 1400 mg (para peso corporal basal do paciente ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas , depois a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre 302 pacientes que receberam Rybrevant® como agente único, 36% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, reação relacionada à infusão, inflamação nas unhas, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, inchaço (edema), tosse, fadiga, estomatite, constipação, vômito e prurido. As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram aumento da gama glutamil transferase, diminuição do sódio, diminuição do potássio e aumento da fosfatase alcalina.

Tratamento de primeira linha de CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com lazertinibe em 421 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático não tratado anteriormente cujos tumores têm mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR no MARIPOSA. Os pacientes receberam Rybrevant® por via intravenosa na dose de 1050 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1400 mg (para pacientes com ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 2 semanas a partir da Semana 5 em combinação com lazertinibe, 240 mg por via oral uma vez por dia. Entre os 421 pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe, 73% foram expostos ao Rybrevant® por ≥ 6 meses e 59% foram expostos a Rybrevant® por > 1 ano.

A idade média dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe foi de 64 anos (25 a 88); 64% eram do sexo feminino; 59% eram asiáticos, 38% eram brancos, 1,7% eram indígenas americanos ou nativos do Alasca, 0,7% eram negros ou afro-americanos, 1% eram de raças desconhecidas ou outras e 13% eram hispânicos ou latinos, 67% tinham o Performance status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1, 33% tinham ECOG PS de 0, 60% tinham deleções no éxon 19 do EGFR e 40% tinham mutações de substituição L858R no éxon 21 do EGFR.

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Reações adversas graves ocorreram em 49% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe. Reações adversas graves que ocorrem em ≥ 2% dos pacientes incluíram ETV (11%), pneumonia (4%), erupção cutânea e DPI/pneumonite (2,9% cada), COVID-19 (2,4%), derrame pleural e reação relacionada à infusão (2,1% cada). Reações adversas fatais ocorreram em 7% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe devido à morte não especificada de outro modo (1,2%); sepse e insuficiência respiratória (1% cada); pneumonia, infarto do miocárdio e morte súbita (0,7% cada); infarto cerebral, embolia pulmonar (EP) e infecção pela COVID-19 (0,5% cada); e DPI/pneumonite, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e parada cardiorrespiratória (0,2% cada).

A descontinuação permanente de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreu em 34% dos pacientes. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente em ≥1% dos pacientes incluíram erupção cutânea, reações relacionadas à infusão, toxicidade ungueal, ETV, DPI/pneumonite, pneumonia, edema, hipoalbuminemia, fadiga, parestesia e dispneia.

Interrupção da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreu em 88% dos pacientes. As reações adversas que demandaram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes foram reações relacionadas à infusão, erupção cutânea, toxicidade ungueal, COVID-19, ETV, aumento de ALT, edema e hipoalbuminemia.

Reduções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreu em 46% dos pacientes. As reações adversas que demandaram reduções de dose em ≥ 5% dos pacientes foram erupção cutânea e toxicidade ungueal.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, dor musculoesquelética, estomatite, edema, ETV, parestesia, fadiga, diarreia, constipação, COVID-19, hemorragia, pele seca, diminuição do apetite, prurido e náuseas. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição da albumina, diminuição do sódio, aumento da ALT, diminuição do potássio, diminuição da hemoglobina, aumento de AST, aumento de GGT e aumento de magnésio.

A Tabela 1 resume as reações adversas (≥ 10%) em MARIPOSA.

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Tabela 1: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 em MARIPOSA Rybrevant® em combinação com lazertinibe osimertinibe (N=421) (N=428)

Todos os graus Graus 3 ou 4 Todos os graus Graus 3 ou 4

As seguintes reações adversas são discutidas nas outras seções desta bula:

• Hipersensibilidade e Reações Relacionadas à Administração (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE

USAR ESTE MEDICAMENTO”)

• Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO”)

• Eventos Tromboembólicos Venosos com uso concomitante de lazertinibe (vide “O QUE DEVO SABER

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO”)

• Reações Adversas Dermatológicas (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO”)

• Toxicidade Ocular (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO”)

Experiência dos Estudos Clínicos Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Rybrevant® SC em Combinação com Lazertinibe A população de segurança descrita em “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” reflete a exposição a Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe em 206 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático previamente tratado, cujos tumores apresentam deleção do éxon 19 do EGFR ou mutação de substituição L858R no éxon 21 no estudo PALOMA-3. Os pacientes receberam Rybrevant® SC (N=206) ou amivantamabe intravenoso (N=210), ambos em combinação com lazertinibe, nas doses recomendadas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 206 pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe, 47% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano. As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, dor musculoesquelética, fadiga, estomatite, edema, náusea, diarreia, vômito, constipação, diminuição do apetite e cefaleia. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou

4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição da contagem de linfócitos, diminuição de sódio, diminuição de potássio, diminuição de albumina, aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, diminuição da contagem de plaquetas, aumento de gama glutamil transferase e diminuição de hemoglobina.

Amivantamabe Intravenoso em Combinação com Lazertinibe

Os dados descritos em ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES também refletem a exposição ao amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe no estudo MARIPOSA em 421 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático previamente não tratado, cujos tumores apresentam deleções do éxon 19 do EGFR ou mutações de substituição L858R no éxon 21. Os pacientes receberam amivantamabe intravenoso na dose de 1.050 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1.400 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana por 4 semanas, depois a cada 2 semanas a partir da semana 5, em combinação com lazertinibe, 240 mg por via oral uma vez ao dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 421 pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe, 73% foram expostos por 6 meses ou mais e 59% foram expostos por mais de um ano. As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, dor musculoesquelética, estomatite, edema, TEV, parestesia, fadiga, diarreia, constipação, COVID-19, hemorragia, pele seca, diminuição do apetite, prurido e náusea. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de albumina, diminuição de sódio, aumento de ALT, diminuição de potássio, diminuição de hemoglobina, aumento de AST, aumento de GGT e aumento de magnésio.

Amivantamabe Intravenoso em Combinação com Carboplatina e Pemetrexede

A população de segurança agrupada descrita em “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” também reflete a exposição ao amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede em 281 pacientes em dois estudos:

MARIPOSA-2 em 130 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático previamente tratado com deleções do éxon 19 do EGFR ou mutações de substituição L858R no éxon 21, cuja doença progrediu durante ou após tratamento com osimertinibe.

PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático previamente não tratado com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR.

Os pacientes receberam amivantamabe intravenoso na dose de 1.400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1.750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 3 semanas com uma dose de 1.750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2.100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) a partir da Semana 7 até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva (AUC) 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede na dose de 500 mg/m² uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Entre os 281 pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede, 65% foram expostos por 6 meses ou mais e 24% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, estomatite, constipação, edema, diminuição do apetite, dor musculoesquelética, vômito e COVID-19. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de neutrófilos, diminuição de leucócitos, diminuição de plaquetas, diminuição de hemoglobina, diminuição de potássio, diminuição de sódio, aumento de alanina aminotransferase, aumento de gama-glutamil transferase e diminuição de albumina.

Amivantamabe Intravenoso como Agente Único

A população de segurança agrupada descrita em 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO também reflete a exposição ao amivantamabe intravenoso como agente único no estudo CHRYSALIS em 302 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático. Os pacientes receberam amivantamabe intravenoso na dose de 1.050 mg (para pacientes com peso corporal basal < 80 kg) ou 1.400 mg (para pacientes com peso corporal basal ≥ 80 kg) uma vez por semana por 4 semanas, depois a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 302 pacientes que receberam amivantamabe intravenoso como agente único, 36% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, reação relacionada à infusão, paroníquia, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, edema, tosse, fadiga, estomatite, constipação, vômito e prurido. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram aumento de gama glutamil transferase, diminuição de sódio, diminuição de potássio e aumento de fosfatase alcalina.

Rybrevant® SC Subcutâneo

CPNPC previamente tratado com deleções do éxon 19 do EGFR ou mutações de substituição L858R no éxon 21 – Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe

PALOMA-3 (posologia a cada 2 semanas)

A segurança de Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe foi avaliada no estudo PALOMA-3. Os pacientes elegíveis deveriam apresentar CPNPC localmente avançado ou metastático, cujos tumores apresentassem deleção do éxon 19 do EGFR ou mutação de substituição L858R no éxon 21, e cuja doença tivesse progredido após tratamento prévio com osimertinibe e quimioterapia baseada em platina. Os pacientes foram randomizados para receber lazertinibe 240 mg por via oral uma vez ao dia em combinação com Rybrevant® SC (N=206) ou amivantamabe intravenoso (N=210), nas doses recomendadas, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

No total, 164 pacientes (80%) que receberam Rybrevant ® SC e 171 pacientes (81%) que receberam amivantamabe intravenoso receberam anticoagulantes profiláticos com um anticoagulante oral direto ou heparina de baixo peso

molecular durante os primeiros quatro meses de tratamento do estudo. Entre os pacientes que receberam Rybrevant ® SC, 47% foram expostos por ≥ 6 meses e 12% foram expostos por ≥ 1 ano.

A mediana de idade dos pacientes que receberam Rybrevant® SC foi de 61 anos (intervalo: 35–82); 67% eram do sexo feminino; 61% asiáticos, 38% brancos, 0,5% negros e 0,5% não relataram raça; 6% eram hispânicos ou latinos.

Reações adversas graves ocorreram em 33% dos pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram DPI/pneumonite (6%); e pneumonia, TEV e fadiga (2,4% cada). Óbito devido a reações adversas ocorreu em 5% dos pacientes tratados com Rybrevant ® SC, incluindo DPI/pneumonite (1,9%), pneumonia (1,5%) e insuficiência respiratória e morte súbita (1% cada).

Descontinuações permanentes de Rybrevant® SC devido a reação adversa ocorreram em 13% dos pacientes. As reações adversas que levaram à descontinuação em ≥ 1% dos pacientes foram DPI/pneumonite (5%), erupção cutânea (1,9%) e pneumonia (1%).

Interrupções de dose de Rybrevant® SC devido a reação adversa ocorreram em 54% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção de dose em ≥ 5% dos pacientes foram erupção cutânea (21%) e toxicidade ungueal (13%).

Reduções de dose de Rybrevant® SC devido a reação adversa ocorreram em 20% dos pacientes. As reações adversas que exigiram redução de dose em ≥ 5% dos pacientes foram erupção cutânea (11%) e toxicidade ungueal (8%).

A tabela 1 resume as reações adversas ≥ 10% no estudo PALOMA-3.

Tabela 1: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes com CPNPC Previamente Tratado com Deleções do Éxon 19 do EGFR ou Mutações de Substituição L858R no Éxon 21 que Receberam Rybrevant ® SC em Combinação com Lazertinibe no estudo PALOMA-3

Rybrevant ® SC em Amivantamabe combinação com intravenoso em lazertinibe combinação com

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea* 86 26 48 1,2

Toxicidade ungueal* 71 11 34 0,7

Pele seca* 25 1 18 0,2

Prurido 24 0,5 17 0,2

Lesões, envenenamento e distúrbios durante a administração

Reação relacionada à infusão+ 63 6 0 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor musculoesquelética* 47 2,1 39 1,9

Distúrbios gastrointestinais

Estomatite* 43 2,4 27 0,5

Diarreia* 31 2,6 45 0,9

Constipação 29 0 13 0

Nausea 21 1,2 14 0,2

Vômito 12 0,5 5 0

Dor abdominal* 11 0 10 0

Hemorroidas 10 0,2 2,1 0,2

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Edema* 43 2,6 8 0

Fadiga* 32 3,8 20 1,9

Pirexia 12 0 9 0

Distúrbios vasculares

Tromboembolismo venoso* 36 11 8 2,8

Hemorragia* 25 1 13 1,2

Distúrbios do sistema nervoso

Parestesia* 35 1,7 10 0,2

Tontura* 14 0 10 0

Dor de cabeça* 13 0,2 13 0

Infecções e infestações

COVID-19 26 1,7 24 1,4

Conjuntivite 11 0,2 1,6 0

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite 24 1 18 1,4

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse* 19 0 23 0

Dispneia* 14 1,7 17 3,5

Distúrbios oculares

Toxicidade ocular* 16 0,7 7 0

Transtornos psiquiátricos

Insônia 10 0 11 0

• Termos agrupados + Aplicável apenas para Rybrevant®

As reações adversas clinicamente relevantes em ˂ 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe incluíram úlcera de pele e DPI/pneumonite.

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A Tabela 2 resume as anormalidades laboratoriais em MARIPOSA.

Tabela 2: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram a partir da linha de base em pacientes com CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR em MARIPOSA+ Rybrevant® em combinação com osimertinibe lazertinibe (N=428) Anormalidades Laboratoriais (N=421)

Todos os graus Graus 3 ou 4 Todos os graus Graus 3 ou 4

(%) (%) (%) (%)

Química

Diminuição da albumina 89 8 22 0,2

Aumento de alanina aminotransferase 65 7 29 2,6

Aumento de aspartato

52 3,8 36 1,9

aminotransferase

Aumento da fosfatase alcalina 45 0,5 15 0,5

Diminuição do cálcio (corrigido) 41 1,4 27 0,7

Aumento de gama glutamil

39 2,6 24 1,9

transferase

Diminuição de sódio 38 7 35 5

Diminuição de potássio 30 5 15 1,2

Aumento da creatinina 26 0,7 35 0,7

Diminuição do magnésio 25 0,7 10 0,2

Aumento de magnésio 12 2,6 20 4,8

Hematologia

Diminuição da contagem de plaquetas 52 0,7 57 1,4

Diminuição de hemoglobina 47 3,8 56 1,9

Diminuição de leucócitos 38 1,0 66 0.7

Diminuição de neutrófilos 15 1,4 33 1,4

• O denominador usado para calcular a taxa é o número de pacientes com um valor de linha de base e pelo menos um valor pós-tratamento para o teste de laboratório específico.

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratado Previamente

Os dados de segurança descritos abaixo refletem que a exposição ao Rybrevant® em combinação com a carboplatina e pemetrexede foi avaliada no estudo MARIPOSA- 2. Os pacientes elegíveis tinham CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de deleção no éxon 19 do EGFR ou de substituição L858R no éxon 21 com doença progressiva durante ou após o tratamento com osimertinibe.

Pacientes com metástases intracranianas assintomáticas ou previamente tratadas e estáveis foram elegíveis. Os pacientes receberam Rybrevant®, por via intravenosa 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, e então a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) a partir da Semana 7 até progressão ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva AUC 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede a 500 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os pacientes que receberam Rybrevant®, 52% foram expostos por 6 meses ou mais e 7% foram expostos por mais de um ano. A duração mediana do tratamento foi de 6,3 meses (faixa: 0 a 14,7 meses).

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A idade mediana foi de 62 anos (faixa: 36 a 84 anos de idade); 62% eram do sexo feminino; 48% eram asiáticos e 46% eram caucasianos; 2,3% negros ou afro-americanos; 1,5% raça não declarada; 1,5% raça desconhecida; 0,8% nativo do Alasca; 7% eram hispânicos ou latinos; e 87% apresentavam peso corporal basal < 80 kg.

Ocorreram reações adversas graves em 32% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em > 2% dos pacientes incluíram dispneia (3,1%), trombocitopenia (3,1%), sepse (2,3%) e embolia pulmonar (2,3%). Ocorreram reações adversas fatais em 2,3% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede; estes incluíram insuficiência respiratória, sepse e fibrilação ventricular (0,8% cada).

Interrupções da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 60% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (RRI) com necessidade de interrupção da infusão ocorreram em 52% dos pacientes. Reações adversas que exigiram a interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram reações relacionadas à infusão, erupção cutânea e fadiga. Reduções da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 17% dos pacientes. Reações adversas que exigiram reduções da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea.

As reações adversas mais comuns ≥ 20% foram erupção cutânea, reações relacionadas à infusão, fadiga, toxicidade ungueal, náusea, constipação, edema, estomatite, apetite reduzido, dor musculoesquelética, COVID-19 e vômito.

A descontinuação permanente de Rybrevant® devido a reações adversas ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento em ≥ 5% dos pacientes foram reações relacionadas à infusão.

A Tabela 3 resume as reações adversas em MARIPOSA-2.

Tabela 3: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes Tratados Previamente com CPNPC com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratados com Rybrevant® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no Estudo MARIPOSA-2

Classe de Sistema de Órgãos Rybrevant® + carboplatina carboplatina + pemetrexede

Todos os Todos os Grau 3-4 (%) Grau 3-4 (%) Graus (%) Graus (%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea* 72 11 12 0

Toxicidade ungueal* 45 2,3 0,4 0

Prurido 15 0 7,0 0

Pele seca* 15 0 2,5 0

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Reação relacionada à infusão 59 5,4 0,4 0

Fadiga* 51 3,8 35 3,7

Edema* 36 1,5 11 0,4

Febre (pirexia) 12 0 10 0

Distúrbios gastrointestinais

Náusea 45 0,8 37 0,8

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Constipação 39 0,8 30 0

Estomatite* 35 2,3 11 0

Vômito 25 0,8 17 0,4

Diarreia 15 1,5 7 0,8

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Apetite reduzido 31 0 21 1,2

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor musculoesquelética* 30 3,1 19 0,8

Infecções e Infestações

COVID-19 21 1,5 10 0

Distúrbios oculares

Toxicidade ocular* 17 0 3,7 0

Distúrbios vasculares

Hemorragia* 14 0,8 4,9 0

Tromboembolismo venoso* (TEV) 10 2,3 4,5 2,8

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse* 14 0 16 0,4

Dispneia* 13 1,5 8 1,2

• Termo agrupado

Reações adversas clinicamente relevantes em <10% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluem: dor abdominal, hemorroidas, tontura, , comprometimento visual, crescimento de cílios, ceratite, doença pulmonar intersticial e úlcera de pele.

A Tabela 4 resume as anormalidades laboratoriais do MARIPOSA-2.

Tabela 4: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que se Agravaram desde o Período Basal em Pacientes com CPNPC com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratados com Rybrevant® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no MARIPOSA-2

Rybrevnt® + carboplatina + carboplatina + pemetrexede pemetrexede (N=130) (N=243) Anormalidade Laboratorial

Todos os Grau 3 ou 4 Todos os Grau 3 ou 4 (%)

Graus (%) (%) Graus (%)

Hematologia

Diminuição de leucócitos 91 42 85 19

Diminuição da contagem de neutrófilos 74 49 64 25

Diminuição da contagem de plaquetas 74 17 58 9

Diminuição da hemoglobina 71 12 77 9

Diminuição da contagem de linfócitos 69 28 58 18

Bioquímica

Diminuição da albumina 73 3,8 26 0,4

Diminuição de sódio 49 11 30 6

Aumento de aspartato aminotransferase 47 0,8 52 0,9

Aumento de fosfatase alcalina 42 0 29 0,4

Aumento da alanina aminotransferase 39 3,9 56 6

Diminuição do magnésio 38 0,8 17 0,4

Diminuição de potássio 37 11 12 3,4

Aumento de gama glutamil transferase 30 3,1 41 1,3

Diminuição de cálcio (Corrigido) 25 0 11 0,9

17

Tratamento de Primeira Linha de Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede na dose recomendada no estudo PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR. Entre pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 9,7 meses (faixa: 0,0 a 26,9 meses). Em pacientes que receberam apenas carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 6,7 meses (faixa 0,0 a 25,3 meses).

A idade média foi de 61 anos (faixa: 27 a 86 anos); 56% eram do sexo feminino; 64% eram asiáticos, 32% eram caucasianos, 1,3% eram negros ou afro americanos e a raça não foi reportada em 1,3% dos pacientes; 89% não eram hispânicos ou latinos; 86% apresentavam peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 37% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea, pneumonia, doença pulmonar intersticial (DPI), embolismo pulmonar, vômito e COVID-19. Reações adversas fatais ocorreram em 7 pacientes (4,6%) devido a pneumonia, acidente vascular cerebral, parada cardiorrespiratória, COVID19, sepse e morte não especificada.

Descontinuação permanente de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de Rybrevant® em ≥ 1% dos pacientes foram erupção cutânea e doença intersticial pulmonar (DPI).

Interrupções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 64% dos pacientes. As reações relacionadas à infusão (RRI) que demandaram interrupções da infusão ocorreram em 38% dos pacientes. As reações adversas que demandaram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram, erupção cutânea e toxicidade nas unhas.

Reduções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 36% dos pacientes. As reações adversas que demandaram reduções de dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram erupção cutânea e toxicidade nas unhas.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, estomatite, reações relacionadas à infusão, fadiga, edema, constipação, diminuição do apetite, náusea, COVID-19, diarreia e vômito. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de albumina, aumento de alanina aminotransferase, aumento de gama glutamil transferase, diminuição de sódio, diminuição de potássio, diminuição do magnésio e diminuição de células brancas, hemoglobina, neutrófilos, plaquetas e linfócitos.

Na Tabela 5 estão resumidas as reações adversas no estudo PAPILLON.

18

Tabela 5: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo PAPILLON Rybrevant®em combinação com carboplatina epemetrexede carboplatinaepemetrexede

Reação adversa1 (N=151) (N=155)

Todos os Grau 3-4 (%) Todos os Grau 3-4 (%)

Graus (%) Graus (%)

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea2 90 19 19 0

Toxicidade nas unhas2 62 7 3 0

Pele seca2 17 0 6 0

Distúrbios gastrointestinais

Estomatite2 43 4 11 0

Constipação 40 0 30 0,7

Náusea 36 0,7 42 0

Vômito 21 3,3 19 0,7

Diarreia 21 3 13 1,3

Hemorroidas 12 1 1,3 0

Dor abdominal2 11 0,7 8 0

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Reação relacionada à infusão 42 1,3 1,3 0

Edema2 40 1,3 19 0

Fadiga2 42 6 45 3,9

Febre (pirexia) 2 17 0 6 0

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite 36 2,6 28 1,3

Infecções e infestações

COVID-19 24 2 14 0,6

Pneumonia2 13 5 6 1.9

Distúrbios vasculares

Hemorragia2 18 0,7 11 1,9

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse2 17 0 16 0

Falta de ar (dispneia)2 11 1,3 16 3,2

Investigações

Perda de peso 14 0,7 8 0

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura2 11 0 12 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 11 0 13 0

1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0 2 Termo agrupado

As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluíram embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, úlcera de pele, conjuntivite e doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite.

19

Na Tabela 6 estão resumidas as anormalidades laboratoriais no estudo PAPILLON.

Tabela 6: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram desde o início em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo PAPILLON Rybrevant® em combinação carboplatina em com carboplatina e combinação com pemetrexede2 pemetrexede3 Anormalidade laboratorial1

Todos os Grau Todos os Grau 3 ou 4

Graus 3 ou 4 Graus (%)

(%) (%) (%)

Hematologia

Diminuição de leucócitos 89 17 76 10

Diminuição de hemoglobina 79 11 85 13

Diminuição de neutrófilos 76 36 61 23

Diminuição de plaquetas 70 10 54 12

Diminuição de linfócitos 61 11 49 13

Química

Diminuição de albumina 87 7 34 1

Aumento de aspartato aminotransferase 60 1 61 1

Aumento de alanina aminotransferase 57 4 54 1

Diminuição de sódio 55 7 39 4

Aumento de fosfatase alcalina 51 1 28 0

Diminuição de potássio 44 11 17 1

Diminuição de magnésio 39 2 30 1

Aumento de gama glutamil transferase 38 4 43 4

Diminuição de cálcio (corrigido) 27 1 18 1

1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0

2 O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 113 a 150 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento. 3 O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 119 a 154 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

CPNPC com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR Previamente Tratado

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® na dosagem recomendada em 129 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção do Éxon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após a quimioterapia à base de platina (CHRYSALIS, NCT02609776). Entre os pacientes que receberam Rybrevant®, 44% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano.

A mediana de idade foi de 62 anos (variação: 36 a 84 anos); 61% eram mulheres; 55% eram asiáticos, 35% eram brancos e 2,3% eram negros; e 82% tinham peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 30% dos pacientes que receberam Rybrevant®. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram embolia pulmonar, pneumonite/DPI, dispneia, dor musculoesquelética, pneumonia e fraqueza muscular. Reações adversas fatais ocorreram em 2 pacientes (1,5%) devido a pneumonia e 1 paciente (0,8%) devido a morte súbita.

20

A descontinuação permanente de Rybrevant® devido à uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de Rybrevant® em ≥ 1% dos pacientes foram pneumonia, RRI, pneumonite/DPI, dispneia, derrame pleural e erupção cutânea.

As interrupções da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 78% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (RRI) que necessitaram interrupções da infusão ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram dispneia, náusea, erupção cutânea, vômito, fadiga e diarreia.

Reduções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 15% dos pacientes. As reações adversas que necessitaram redução da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea e paroníquia.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, RRI, paroníquia, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, fadiga, edema, estomatite, tosse, obstipação e vômitos. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição dos linfócitos, diminuição da albumina, diminuição do fosfato, diminuição do potássio, aumento da glicose, aumento da fosfatase alcalina, aumento da gama-glutamil transferase e diminuição do sódio.

A Tabela 7 resume as reações adversas no CHRYSALIS.

Tabela 7: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC com mutações de inserção no éxon 20 cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant® no

CHRYSALIS

Rybrevant®1 Reações Adversas (N=129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea* 84 3,9

Prurido 18 0

Pele seca 14 0

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Reação relacionada à infusão 64 3,1

Fadiga* 33 2,3

Edema* 27 0,8

Febre (pirexia) 13 0

Infecções e Infestações

Lesões na unha (paroníquia) 50 3,1

Pneumonia* 10 0,8

Distúrbios muscoloesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor musculoesquelética* 47 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Falta de ar (dispneia)* 37 2,3

Tosse* 25 0

Distúrbios gastrointestinais

Náusea 36 0

Lesões na boca (estomatite)* 26 0,8

21

Constipação 23 0

Vômito 22 0

Diarreia 16 3,1

Dor abdominal* 11 0,8

Distúrbios vasculares

Hemorragia* 19 0

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite 15 0

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periférica* 13 0

Tontura 12 0,8

Dor de cabeça* 10 0,8

• Termos agrupados

1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0

As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® incluíram toxicidade ocular, DPI/pneumonite e necrólise epidérmica tóxica (NET).

A Tabela 8 resume as anormalidades laboratoriais no CHRYSALIS.

Tabela 8: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram em relação ao período basal em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant® no estudo CHRYSALIS

Rybrevant®+ Anormalidades Laboratoriais (N=129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) Química

Diminuição de albumina 79 8

Aumento de glicose 56 4

Aumento de fosfatase alcalina 53 4,8

Aumento de creatinina 46 0

Aumento de alanina aminotransferase 38 1,6

Diminuição de fosfato 33 8

Aumento de aspartato aminotransferase 33 0

Diminuição de magnésio 27 0

Aumento de gama-glutamil transferase 27 4

Diminuição de sódio 27 4

Diminuição de potássio 26 6

Hematologia

Diminuição de linfócitos 36 8

• O denominador usado para calcular a taxa foi de 126 com base no número de pacientes com um valor basal e pelo menos um

valor pós-tratamento.

Experiência pós-marketing As seguintes reações adversas associadas ao uso de Rybrevant® foram identificadas em estudos clínicos ou relatórios de

22

pós-comercialização. Como algumas dessas reações foram reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios do sistema imunitário: Reações relacionadas com a infusão, incluindo reações anafiláticas/anafiláticas

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Todos os Graus 3 ou Todos os

Graus 3 ou Graus 4 Graus 4 (%)

(%) (%) (%)

Disturbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção na pele* 80 17 78 13

Toxicidade nas unhas* 58 3,9 56 2,9

Muito comum

Pele seca* 18 0 18 0

coceira 17 0 12 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nos músculos, nas

articulações ou nos ossos Muito comum 50 2,4 35 3,8

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Cansaço* 37 3,4 31 2,4

Inchaço* Muito comum 34 2,9 34 1

Febre 13 0 11 0

Reações no local da

11 0 0 0

injeção* Distúrbios Gastrointestinais

Estomatite* 36 0,5 38 2,9

Náusea 30 0,5 25 1,4

Diarreia Muito comum 22 1,5 19 1

Vômito 22 1 20 0,5

Constipação 22 0 20 0,5

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Diminuição do apetite Muito comum 22 0,5 25 1,4

Distúrbios do Sistema Nervoso

Dor de cabeça* 21 0,5 19 0,5

Formigamento, dormência

ou sensibilidade nas mãos e Muito comum 19 1,5 23 1,4

pés*

Tontura 12 0 12 0

Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos Reações relacionadas à

Muito comum 13 0,5 66 3,8

administração Distúrbios oculares

Toxicidade Ocular* Muito comum 13 0,5 11 0,5

Disturbios Vasculares

Tromboembolismo venoso* Muito comum 11 1,5 18 5

• Termos agrupados

Reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe não incluídas na tabela acima foram dor abdominal (comum), hemorroidas (comum), DPI/pneumonite (comum) e úlcera cutânea (incomum).

Tabela 2 as anormalidades laboratoriais no estudo PALOMA-3.

Tabela 2: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que Pioraram em Relação ao Basal em Pacientes com CPNPC com Deleções do Éxon 19 do EGFR ou Mutações de Substituição L858R no Éxon 21 no estudo PALOMA-3† Rybrevant ® SC em Amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe combinação com lazertinibe (N=206) (N=210) Anormalidades laboratoriais

Todos os Todos os Graus 3 ou 4

Graus Graus 3 ou 4 Graus (%)

(%) (%) (%)

Química

Diminuição de albumina 92 4,9 91 5

Aumento de fosfatase alcalina 47 1,5 37 0

Aumento de alanina aminotransferase 45 3,4 50 5

Diminuição de sódio 36 5 43 8

Aumento de aspartato aminotransferase 36 2 40 2,4

Diminuição de cálcio (corrigido) 33 0 36 0

Dininuição de magnésio 27 0 30 1,4

Aumento de gama glutamil transferase 26 2 27 1,9

Diminuição de potássio 22 5 25 4,3

Hematologia

Diminuição da contagem de linfócitos 57 6 60 29

Diminuição da contagem de plaquetas 37 2,4 42 1,9

Diminuição de leucócitos 36 0,5 31 0,5

Diminuição de hemoglobina 34 2 36 2,4

† O denominador utilizado para calcular a taxa é o número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento para o teste laboratorial específico.

Experiência de Ensaios Clínicos da Formulação Intravenosa de Amivantamabe

Abaixo está uma descrição das reações adversas do amivantamabe intravenoso nesses estudos adequados e bem controlados em CPNPC.

Tratamento de Primeira Linha de CPNPC com Deleções do Éxon 19 ou Mutações de Substituição L858R no Éxon 21 – Amivantamabe Intravenoso em Combinação com Lazertinibe

MARIPOSA

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe em 421 pacientes previamente não tratados com CPNPC localmente avançado ou metastático, cujos tumores apresentam deleções do éxon 19 do EGFR ou mutação de substituição L858R no éxon 21 no estudo MARIPOSA. Os pacientes receberam amivantamabe intravenoso na dose de 1.050 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1.400 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana por 4 semanas, depois a cada 2 semanas a partir da semana 5, em combinação com lazertinibe, 240 mg por via oral uma vez ao dia. Entre os 421 pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe, 73% foram expostos ao amivantamabe intravenoso por ≥ 6 meses e 59% foram expostos por > 1 ano.

A mediana de idade dos pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe foi de 64 anos (intervalo: 25 a 88); 64% eram do sexo feminino; 59% eram asiáticos, 38% eram brancos, 1,7% eram indígenas americanos ou nativos do Alasca, 0,7% eram negros ou afro-americanos, 1% eram de raça desconhecida ou outras; e 13% eram hispânicos ou latinos; 67% apresentavam status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) de 1, 33% apresentavam ECOG PS de 0, 60% apresentavam deleções do éxon 19 do EGFR e 40% apresentavam mutações de substituição L858R no éxon 21.

Reações adversas graves ocorreram em 49% dos pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe. As reações adversas graves ocorridas em ≥ 2% dos pacientes incluíram TEV (11%), pneumonia (4%), erupção cutânea e DPI/pneumonite (2,9% cada), COVID-19 (2,4%), derrame pleural e reação relacionada à infusão (2,1% cada).

Reações adversas fatais ocorreram em 7% dos pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe devido a óbito não especificado de outra forma (1,2%); sepse e insuficiência respiratória (1% cada); pneumonia, infarto do miocárdio e morte súbita (0,7% cada); infarto cerebral, embolia pulmonar (EP) e infecção por COVID-19 (0,5% cada); e DPI/pneumonite, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e parada cardiorrespiratória (0,2% cada).

A descontinuação permanente do amivantamabe intravenoso devido a reação adversa ocorreu em 34% dos pacientes. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente em ≥ 1% dos pacientes incluíram erupção cutânea, reações relacionadas à infusão, toxicidade ungueal, TEV, DPI/pneumonite, pneumonia, edema, hipoalbuminemia, fadiga, parestesia e dispneia.

A interrupção de dose do amivantamabe intravenoso devido a reação adversa ocorreu em 88% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção de dose em ≥ 5% dos pacientes foram reações relacionadas à infusão, erupção cutânea, toxicidade ungueal, COVID-19, TEV, aumento de ALT, edema e hipoalbuminemia.

Reduções de dose do amivantamabe intravenoso devido a reação adversa ocorreram em 46% dos pacientes. As reações adversas que exigiram redução de dose em ≥ 5% dos pacientes foram erupção cutânea e toxicidade ungueal.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, dor musculoesquelética, estomatite, edema, TEV, parestesia, fadiga, diarreia, constipação, COVID-19, hemorragia, pele seca, diminuição do apetite, prurido e náusea. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de albumina, diminuição de sódio, aumento de ALT, diminuição de potássio, diminuição de hemoglobina, aumento de AST, aumento de GGT e aumento de magnésio.

A Tabela 3 resume as reações adversas (≥ 10%) no estudo MARIPOSA.

Tabela 3: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes com CPNPC com Deleção do Éxon 19 ou Mutações de Substituição L858R no Éxon 21 no estudo MARIPOSA

Amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe Osimertinibe

Todos os Graus 3 ou 4 Todos os Graus 3 ou 4

Graus (%) Graus (%)

(%) (%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção na pele* 86 26 48 1,2

Toxicidade nas unhas* 71 11 34 0,7

Muito comum

Pele seca * 25 1 18 0,2

Coceira 24 0,5 17 0,2

Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos

Reação relacionada à infusão+ Muito comum 63 6 0 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nos músculos, nas

Muito comum 47 2,1 39 1,9

articulações ou nos ossos* Distúrbios gastrointestinais

Estomatite* 43 2,4 27 0,5

Diarreia* 31 2,6 45 0,9

Constipação 29 0 13 0

Náusea Muito comum 21 1,2 14 0,2

Vômito 12 0,5 5 0

Dor abdominal* 11 0 10 0

Hemorroidas 10 0,2 2,1 0,2

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Inchaço* 43 2,6 8 0

Cansaço* Muito comum 32 3,8 20 1,9

Febre 12 0 9 0

Distúrbios Vasculares

Tromboembolismo venoso* Muito comum 36 11 8 2,8

Hemorragia* Muito comum 25 1 13 1,2

Distúrbios do sistema nervoso Formigamento, dormência, Muito comum

35 1,7 10 0,2

ardência*

Tontura* Muito comum 14 0 10 0

Dor de cabeça* Muito comum 13 0,2 13 0

Infecções e infestações

COVID-19 26 1,7 24 1,4

Muito comum

Conjuntivite 11 0.2 1,6 0

Disturbios do metabolism

Diminuição do apetite Muito comum 24 1 18 1,4

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Tosse* 19 0 23 0

Muito comum

Falta de ar* 14 1,7 17 3,5

Distúrbios oculares

Toxicidade Ocular* Muito comum 16 0,7 7 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia Muito comum 10 0 11 0

• Termos agrupados + Aplicável apenas ao amivantamabe intravenoso

Reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe incluíram úlcera cutânea (comum) e DPI/pneumonite (comum).

A Tabela 4 resume as anormalidades laboratoriais no estudo MARIPOSA.

Tabela 4: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que Pioraram em Relação ao Basal em Pacientes com CPNPC com Deleção do Éxon 19 do EGFR ou Mutações de Substituição L858R no Éxon 21 no estudo MARIPOSA+

Amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe Osimertinibe (N=421) (N=428) Todos os Todos os

Anormalidades laboratoriais Graus Graus 3 ou 4 Graus Graus 3 ou 4

(%) (%) (%) (%)

Química

Diminuição de albumina 89 8 22 0,2

Aumento de ALT 65 7 29 2,6

Aumento de AST 52 3,8 36 1,9

Aumento de fosfatase alcalina 45 0,5 15 0,5

Diminuição de cálcio

41 1,4 27 0,7

(corrigido)

Aumento de GGT 39 2,6 24 1,9

Diminuição de Sódio 38 7 35 5

Diminuição de Potássio 30 5 15 1,2

Aumento de creatinine 26 0,7 35 0,7

Diminuição de magnésio 25 0,7 10 0,2

Aumento de magnésio 12 2,6 20 4,8

Hematologia Diminuição da contagem de

52 0,7 57 1,4

plaquetas

Diminuição de hemoglobina 47 3,8 56 1,9

Diminuição de leucócitos 38 1 66 0,7

Diminuição de neutrófilos 15 1,4 33 1,4

• O denominador utilizado para calcular a taxa é o número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento para o teste laboratorial específico.

CPNPC previamente tratado com deleções do éxon 19 do EGFR ou mutações de substituição L858R no éxon 21 – Amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede

MARIPOSA-2

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede, avaliada no estudo MARIPOSA-2. Os pacientes elegíveis apresentavam CPNPC localmente avançado ou metastático com deleções do éxon 19 do EGFR ou mutações de substituição L858R no éxon 21, com doença progressiva durante ou após tratamento com osimertinibe. Pacientes com metástases intracranianas assintomáticas ou previamente tratadas e estáveis eram elegíveis.

Os pacientes receberam amivantamabe intravenoso na dose de 1.400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1.750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 3 semanas com dose de 1.750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2.100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) a partir da Semana 7 até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva (AUC) 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede na dose de 500 mg/m² uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Entre os pacientes que receberam amivantamabe intravenoso (n=130), 52% foram expostos por 6 meses ou mais e 7% foram expostos por mais de um ano. A duração mediana do tratamento foi de 6,3 meses (intervalo: 0 a 14,7 meses).

A mediana de idade foi de 62 anos (intervalo: 36 a 84 anos); 62% eram do sexo feminino; 48% eram asiáticos, 46% eram brancos, 2,3% negros ou afro-americanos, 1,5% não relataram raça, 1,5% raça desconhecida, 0,8% nativos do Alasca; 7% eram hispânicos ou latinos; e 87% tinham peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 32% dos pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em > 2% dos pacientes incluíram dispneia (3,1%),

trombocitopenia (3,1%), sepse (2,3%) e embolia pulmonar (2,3%). Reações adversas fatais ocorreram em 2,3% dos pacientes, incluindo insuficiência respiratória, sepse e fibrilação ventricular (0,8% cada).

A descontinuação permanente do amivantamabe intravenoso devido a reações adversas ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação em ≥ 5% dos pacientes foram reações relacionadas à infusão.

Interrupções de dose de amivantamabe intravenoso devido a reação adversa ocorreram em 60% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (RRI) que exigiram interrupção da infusão ocorreram em 52% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção de dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram reações relacionadas à infusão, erupção cutânea e fadiga.

Reduções de dose de amivantamabe intravenoso devido a reação adversa ocorreram em 17% dos pacientes. As reações adversas que exigiram redução de dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, reações relacionadas à infusão, fadiga, toxicidade ungueal, náusea, constipação, edema, estomatite, diminuição do apetite, dor musculoesquelética, vômito e COVID19.

A Tabela 5 resume as reações adversas no estudo MARIPOSA-2.

Tabela 5: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes Previamente Tratados com CPNPC com Deleções do Éxon 19 do EGFR ou Mutações de Substituição L858R no Éxon 21 Tratados com Amivantamabe Intravenoso em Combinação com Carboplatina e Pemetrexede no estudo

MARIPOSA-2

Amivantamabe intravenoso com carboplatina e Carboplatina e pemetrexede Pemetrexede Frequência (N=130) (N=243) Todos os Graus 3 ou Todos os Graus 3 ou 4

(%) (%) (%)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção na pele* 72 11 12 0

Toxicidade nas unhas* 45 2,3 0,4 0

Muito comum

Coceira 15 0 7 0

Pele seca* 15 0 2,5 0

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Reação relacionada à infusão 59 5,4 0,4 0

Cansaço* 51 3,8 35 3,7

Muito comum

Inchaço* 36 1,5 11 0,4

Febre 12 0 10 0

Distúrbios gastrointestinais

Náusea 45 0,8 37 0,8

Constipação 39 0,8 30 0

Muito comum

Estomatite* 35 2,3 11 0

Vômito 25 0,8 17 0,4

Diarreia* 15 1,5 7 0,8

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Diminuição do apetite Muito comum 31 0 21 1,2

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor nos músculos, nas 30 3,1 19 0,8

Muito comum articulações ou nos ossos* Infecções e infestações

COVID-19 Muito comum 21 1.5 10 0

Distúrbios oculares

Toxicidade ocular* Muito comum 17 0 3,7 0

Distúrbios vasculares

Hemorragia* Muito comum 14 0.8 4,9 0

Tromboembolismo venoso* 10 2.3 4,5 2,9

(TEV) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Tosse * Muito comum 14 0 16 0,4

Falta de ar* 13 1.5 8 1,2

• Termo agrupado

Reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede incluem: dor abdominal (comum), hemorroidas (comum), tontura (comum), comprometimento visual (comum), crescimento dos cílios (comum), inflamação da córnea (comum), doença pulmonar intersticial (comum) e úlcera na pele (incomum).

A Tabela 6 resume as anormalidades laboratoriais no estudo MARIPOSA-2.

Tabela 6: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que Pioraram em Relação ao Basal em Pacientes com CPNPC com Deleções do Éxon 19 do EGFR ou Mutações de Substituição L858R no Éxon 21 Tratados com Amivantamabe Intravenoso em Combinação com Carboplatina e Pemetrexede no estudo MARIPOSA-2

Amivantamabe intravenoso com carboplatina e pemetrexede Carboplatina e Pemetrexede (N=130) (N=243)

Todos os Graus Todos os

Graus 3 ou 4

Anormalidade Laboratorial Graus 3 ou 4 Graus

(%)

(%) (%) (%)

Hematologia

Diminuição de leucócitos 91 42 85 19

Diminuição de neutrófilos 74 49 64 25

Diminuição de plaquetas 74 17 58 9

Diminuição de hemoglobina 71 12 77 9

Diminuição de linfócitos 69 28 58 18

Química

Diminuição de albumina 73 3,8 26 0,4

Diminuição de sódio 49 11 30 6

Aumento de aspartato aminotransferase 47 0,8 52 0,9

Aumento de fosfatase alcalina 42 0 29 0,4

Aumento de alanina aminotransferase 39 3,9 56 6

Diminuição de magnésio 38 0,8 17 0,4

Diminuição de potássio 37 11 12 3,4

Aumento de gama-glutamil transferase 30 3,1 41 1,3

Diminuição de cálcio (corrigido) 25 0 11 0,9

Tratamento de Primeira Linha de CPNPC com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR – Amivantamabe Intravenoso em Combinação com Carboplatina e Pemetrexede

PAPILLON

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede na dose recomendada no estudo PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR. Entre os pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede, a exposição mediana foi de 9,7 meses (intervalo: 0,0 a 26,9 meses). Nos pacientes que receberam apenas carboplatina e pemetrexede, a exposição mediana foi de 6,7 meses (intervalo: 0,0 a 25,3).

A mediana de idade foi de 61 anos (intervalo: 27 a 86 anos); 56% eram do sexo feminino; 64% eram asiáticos, 32% eram brancos, 1,3% eram negros ou afro-americanos, e a raça não foi relatada em 1,3% dos pacientes; 89% não eram hispânicos ou latinos; 86% tinham peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 37% dos pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea, pneumonia, doença pulmonar intersticial (DPI), embolia pulmonar, vômito e COVID-19. Reações adversas fatais ocorreram em 7 pacientes (4,6%) devido a pneumonia, acidente vascular cerebral, parada cardiorrespiratória, COVID19, sepse e óbito não especificados de outra forma.

A descontinuação permanente do amivantamabe intravenoso devido a reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente em ≥ 1% dos pacientes foram erupção cutânea e DPI.

Interrupções de dose do amivantamabe intravenoso devido a reação adversa ocorreram em 64% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (IRR) que exigiram interrupção da infusão ocorreram em 38% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção de dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram erupção cutânea e toxicidade ungueal.

Reduções de dose do amivantamabe intravenoso devido a reação adversa ocorreram em 36% dos pacientes. As reações adversas que exigiram redução de dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram erupção cutânea e toxicidade ungueal.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, estomatite, reação relacionada à infusão, fadiga, edema, constipação, diminuição do apetite, náusea, COVID-19, diarreia e vômito. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de albumina, aumento de alanina aminotransferase, aumento de gama glutamil transferase, diminuição de sódio, diminuição de potássio, diminuição de magnésio e diminuições de leucócitos, hemoglobina, neutrófilos, plaquetas e linfócitos.

A Tabela 7 resume as reações adversas no estudo PAPILLON.

Tabela 7: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes com CPNPC Metastático com Mutações de Inserção no Éxon 20 que Receberam Amivantamabe Intravenoso em Combinação com Carboplatina e Pemetrexede no estudo PAPILLON

Amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e

Frequência pemetrexede Carboplatina e Pemetrexede

(N=151) (N=155)

Todos os Graus 3 ou 4 Todos os Graus 3 ou 4

(%) (%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção na pele2 90 19 19 0

Toxicidade nas 62 7 3 0

Muito comum unhas2

Pele seca 2 17 0 6 0

Distúrbios gastrointestinais

Estomatite2 43 4 11 0

Constipação 40 0 30 0,7

Náusea 36 0,7 42 0

Vômito Muito comum 21 3,3 19 0,7

Diarreia 21 3 13 1,3

Hemorroidas 12 1 1,3 0

Dor abdominal2 11 0,7 8 0

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Reação relacionada à 42 1,3 1,3 0

infusão

Cansaço2 Muito comum 42 6 45 3,9

Inchaço2 40 1,3 19 0

Febre2 17 0 6 0

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Diminuição do Muito comum 36 2,6 28 1,3

apetite Infecções e infestações

COVID-19 Muito comum 24 2 14 0,6

Pneumonia2 13 5 6 1,9

Distúrbios vasculares

Hemorragia2 Muito comum 18 0,7 11 1,9

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Tosse2 Muito comum 17 0 16 0

Falta de ar2 11 1,3 16 3,2

Investigações

Peso diminuído Muito comum 14 0,7 8 0

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura2 Muito comum 11 0 12 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia Muito comum 11 0 13 0

1 As reações adversas foram classificadas utilizando o CTCAE versão 5.0

2 Termo agrupado

Reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede incluíram embolia pulmonar (comum), trombose venosa profunda (comum), úlcera na pele (comum), conjuntivite (comum) e doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (comum).

A Tabela 8 resume as anormalidades laboratoriais no estudo PAPILLON.

Tabela 8: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que Pioraram em Relação ao Basal em Pacientes com CPNPC Metastático com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR que Receberam Amivantamabe Intravenoso em Combinação com Carboplatina e Pemetrexede no estudo PAPILLON

Amivantamabe intravenoso Carboplatina em em combinação com combinação com carboplatina e pemetrexede2 pemetrexede3

Todos os Todos os Graus 3 ou 4

Anormalidades laboratoriais1 graus Graus 3 ou 4 graus (%)

(%) (%) (%)

Hematologia

Diminuição de leucócitos 89 17 76 10

Diminuição de hemoglobina 79 11 85 13

Diminuição de neutrófilos 76 36 61 23

Diminuição de plaquetas 70 10 54 12

Diminuição de linfócitos 61 11 49 13

Química

Diminuição de albumina 87 7 34 1

Aumento de aspartato aminotransferase 60 1 61 1

Aumento de alanina aminotransferase 57 4 54 1

Diminuição de sódio 55 7 39 4

Aumento de fosfatase alcalina 51 1 28 0

Diminuição de potássio 44 11 17 1

Diminuição de magnésio 39 2 30 1

Aumento de gama glutamil transferase 38 4 43 4

Diminuição de cálcio (corrigido) 27 1 18 1

¹ As reações adversas foram classificadas utilizando o CTCAE versão 5.0

² O denominador variou de 113 a 150 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento

³ O denominador variou de 119 a 154 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento

CPNPC previamente tratado com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR – Amivantamabe intravenoso como agente único

CHRYSALIS

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao amivantamabe intravenoso na dose recomendada em 129 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR no

estudo CHRYSALIS, cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia baseada em platina. Os pacientes receberam amivantamabe intravenoso na dose de 1.050 mg (para pacientes com peso corporal basal < 80 kg) ou 1.400 mg (para pacientes com peso corporal basal ≥ 80 kg) uma vez por semana por 4 semanas, depois a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os pacientes que receberam amivantamabe intravenoso, 44% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de 1 ano.

A mediana de idade foi de 62 anos (faixa de 36 a 84 anos); 61% eram mulheres; 55% asiáticos, 35% brancos, 2,3% negros; 82% com peso basal < 80 kg.

pneumonite/DPI, dispneia, dor musculoesquelética, pneumonia e fraqueza muscular.

Óbitos ocorreram em 2 pacientes (1,5%) por pneumonia e 1 paciente (0,8%) por morte súbita.

Descontinuação permanente de amivantamab intravenoso devido a eventos adversos ocorreu em 11% dos pacientes. Reações adversas resultando em descontinuação permanente de amivantamabe intravenoso em ≥ 1% dos pacientes foram: pneumonia, IRR, pneumonite/DPI, dispneia, derrame pleural e erupção cutânea.

Interrupções de dose de amivantamabe intravenoso decorrentes de reações adversas ocorreram em 78% dos pacientes.. Reações adversas relacionadas a administração (ARR) que exigiram interrupção ocorreram em 59% dos pacientes. ≥ 5% Reações Adversas que exigiram interrupção da infusão em ≥ 5% dos pacientes: dispneia, náusea, erupção cutânea, vômito, fadiga e diarreia.

Reduções na dose de amivantamabe intravenoso devido a reações adversas ocorreram em 15% dos pacientes. As reações adversas que exigiram redução da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea e paroníquia.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, ARR, paroníquia, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, fadiga, edema, estomatite, tosse, constipação e vômito.

As anormalidades laboratoriais mais comuns (Grau 3–4 ≥ 2%) foram diminuição de linfócitos, diminuição de albumina, diminuição de fosfato e potássio, aumento de glicose, aumento de fosfatase alcalina e gama glutil transferase, e diminuição de sódio.

Tabela 9: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes com CPNPC com Mutações de Inserção no Éxon 20 Tratados com Amivantamabe Intravenoso no estudo CHRYSALIS

Tabela 9: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes com CPNPC com Mutações de Inserção no Éxon 20 cuja Doença Progrediu Durante ou Após Quimioterapia Baseada em Platina e que Receberam Amivantamabe Intravenoso no estudo CHRYSALIS

Frequência Amivantamabe Intravenoso1 (N=129) Reações Adversas Todos os graus Graus 3 ou 4 (%) (%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção na pele* 84 3,9

Coceira Muito comum 18 0

Pele seca 14 0

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Reação relacionada à infusão 64 3,1

Cansaço* 33 2,3

Muito comum

Inchaço* 27 0,8

Febre 13 0

Infecções e infestações

Inflamação na cutícula 50 3,1

Muito comum

Pneumonia* 10 0,8

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nos músculos, nas articulações ou Muito comum

nos ossos* 47 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Falta de ar* 37 2,3

Muito comum

Tosse* 25 0

Distúrbios gastrointestinais

Náusea 36 0

Estomatite* 26 0,8

Constipação 23 0

Muito comum

Vômito 22 0

Diarreia 16 3,1

Dor abdominal* 11 0,8

Distúrbios vasculares

Hemorragia* Muito comum 19 0

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Diminuição do apetite Muito comum 15 0

Distúrbios do sistema nervosa Formigamento, dormência ou

sensibilidade nas mãos e pés* 13 0

Muito comum

Tontura 12 0,8

Dor de cabeça* 10 0,8

• Termo agrupado

¹ As reações adversas foram classificadas utilizando o CTCAE versão 4.03

Reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam amivantamabe intravenoso incluíram toxicidade ocular (comum), DPI/pneumonite (comum) e necrólise epidérmica tóxica (NET) (incomum).

A Tabela 11 resume as anormalidades laboratoriais no estudo CHRYSALIS.

Tabela 11: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que Pioraram em Relação ao Basal em Pacientes com CPNPC Metastático com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR cuja Doença Progrediu Durante ou Após Quimioterapia Baseada em Platina e que Receberam Amivantamabe Intravenoso no estudo CHRYSALIS

Amivantamabe intravenoso+ Anormalidades laboratoriais (N=129) Todos os graus Graus 3 ou 4

(%) (%) Química

Diminuição de albumina 79 8

Aumento de glicose 56 4

Aumento de fosfatase alcalina 53 4,8

Aumento de creatinina 46 0

Aumento de alanina aminotransferase 38 1,6

Diminuição de fosfato 33 8

Aumento de aspartato aminotransferase 33 0

Diminuição de magnésio 27 0

Aumento de gama glutamil transferase 27 4

Diminuição de sódio 27 4

Diminuição de potássio 26 6

Hematologia

Diminuição de linfócitos 36 8

• O denominador utilizado para calcular a taxa foi 126, com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor póstratamento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação, nova via de administração e nova formulação no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução para diluição para infusão de 50 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 7 mL.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

Solução injetável de 160 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 10 mL.

Solução injetável de 160 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 14 mL.

Solução injetável de 160 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 15 mL.

Solução injetável de 160 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 22 mL.

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO