Cymevir

Este medicamento é indicado nas seguintes situações:

• Manutenção do tratamento de retinite (inflamação de retina) causada por

citomegalovírus (CMV) em pacientes portadores do vírus da AIDS, desde que a retinite esteja estável após terapia de indução;

• Para a prevenção e tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em pacientes

imunodeprimidos;

• Prevenção de doença causada por CMV em pacientes portadores do vírus da AIDS com

risco de desenvolver essa doença;

• Em pacientes que receberam transplante de órgãos sólidos.

O citomegalovírus (CMV) é um vírus que pode infectar qualquer parte do corpo, incluindo a retina do olho, causando a retinite (inflamação de retina) e problemas com acuidade visual (clareza na percepção da visão).

Cymevir® é o nome comercial para o ganciclovir sódico, uma droga antiviral, ativa contra o citomegalovírus.

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A solução estéril de Cymevir®, destina-se exclusivamente à administração intravenosa. Cada bolsa contém 100mg, 250mg e 500mg de ganciclovir. O nome químico do ganciclovir é 9- (1,3-Dihidroxi-2-propoximetil) guanina. O ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG. O ganciclovir é um nucleosídeo sintético que inibe a replicação dos herpes vírus, tanto in vitro como in vivo. Os vírus humanos sensíveis ao ganciclovir incluem os citomegalovírus (CMV), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o herpes vírus humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8) o vírus de Epstein-Barr (EBV) e o vírus da Varicela Zoster (VZV) e o vírus da Hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus. Nas células infectadas o ganciclovir causa inibição da síntese do DNA viral. A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes que demonstrem pouca resposta clínica ou excreção viral persistente. A resistência do CMV ao ganciclovir é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com ganciclovir. O volume de distribuição de ganciclovir após administração intravenosa está correlacionado com o peso corpóreo. Quando administrado I.V. o ganciclovir exibe uma farmacocinética linear estendendo-se de 1,6 – 5,0mg/kg. A excreção renal da droga inalterada, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de eliminação do Cymevir®.

Farmacocinética em Situações Clínicas Especiais:

Pacientes com disfunção renal A farmacocinética do Cymevir® I.V. foi avaliada em 10 pacientes imunossuprimidos com disfunção renal que receberam doses de 1,25 – 5mg/kg.

Pacientes em hemodiálise A hemodiálise reduz a concentração plasmática do Cymevir® em cerca de 50% após a administração I.V. Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado do ganciclovir variou de 42 a 92mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do ganciclovir para a diálise contínua foi menor (4,0 a 29,6mL/min), mas resultou numa eliminação maior do ganciclovir no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise intermitente, a fração de eliminação do ganciclovir numa sessão de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças A farmacocinética do ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias com dose intravenosa de 4 mg/kg e 6 mg/kg. Os clearances sistêmicos foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal. A farmacocinética do ganciclovir foi também avaliada em 10 crianças com função renal normal, idade de 9 meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do ganciclovir foram às mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração intravenosa (5 mg/kg).

Idosos Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.

Você não deve utilizar Cymevir® se tem alergia conhecida a ganciclovir, aciclovir, valaciclovir, valganciclovir ou a qualquer outro componente da fórmula.

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Categoria de Risco C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Com base em dados animais e dados humanos limitados, Cymevir® na dose humana recomendada pode causar inibição temporária ou permanente da espermatogênese em homens e pode causar dificuldade da fertilidade em mulheres. O uso de Cymevir® pode prejudicar a fertilidade. Cymevir® pode ser tóxico ao feto quando administrado a mulheres grávidas com base em resultados de estudos em animais. As alterações teratogênicas em animais incluíram fenda palatina, anoftalmia/microftalmia (ausência globo ocular/olho anormalmente pequeno), órgãos aplásticos (rim e pâncreas), hidrocefalia e braquignatia. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos 30 dias após tratamento. Da mesma forma, os homens devem ser aconselhados a utilizar preservativo durante e pelo menos 90 dias após o tratamento Leucopenia grave (diminuição dos leucócitos do sangue), neutropenia (diminuição dos neutrófilos do sangue), anemia e trombocitopenia (diminuição das plaquetas do sangue), pancitopenia (diminuição global de elementos do sangue como glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), mielossupressão e anemia aplástica (deficiência na produção das células sanguíneas) foram observadas em pacientes tratados com Cymevir®. A terapia com Cymevir® não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcL ou a contagem de plaquetas for inferior a 25.000 células/mcL ou hemoglobina menor que 8 g/dL. É recomendado que as células sanguíneas e as plaquetas sejam monitoradas durante a terapia com Cymevir®. Em pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia, é recomendado que o tratamento com fatores de crescimento hematopoiético e/ou interrupção da dose seja considerado.

Cymevir® deve ser usado com cautela em pacientes com citopenias pré-existentes e em pacientes recebendo medicamentos mielossupressores ou em radioterapia. Agranulocitose (diminuição de granulócitos do sangue) geralmente ocorre durante a primeira ou segunda semana de tratamento, mas pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. A contagem de células geralmente começa a se recuperar dentro de 3 a 7 dias após a descontinuação do medicamento. Fatores estimuladores de colônia demonstraram aumentar a contagem de neutrófilos e glóbulos brancos em pacientes recebendo a solução para tratamento da retinite por CMV. Devido à frequência de neutropenia (diminuição dos neutrófilos do sangue), anemia e trombocitopenia (diminuição das plaquetas do sangue) em pacientes recebendo o medicamento, hemograma completo com contagem diferencial e de plaquetas deve ser realizado frequentemente em todos os pacientes, especialmente em pacientes com insuficiência renal e em pacientes nos quais o ganciclovir ou outros análogos de nucleosídeos tenham anteriormente resultado em leucopenia, ou em quem a contagem de neutrófilos é inferior a 1.000 células/µL no início do tratamento.

Em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance de creatinina são necessários (Ver em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Convulsões, sedações, tonturas, ataxia (falta de coordenação dos movimentos) e/ou confusão podem ocorrer em pacientes recebendo Cymevir®. Se ocorrerem, tais efeitos poderão alterar tarefas que necessitem de concentração incluindo habilidade para dirigir automóveis e operar máquinas.

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Cymevir® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal porque a eliminação do medicamento pode ser afetada. Se a função renal estiver prejudicada, ajustes posológicos são recomendados. Níveis séricos aumentados de creatinina foram relatados em pacientes idosos e em receptores de transplante recebendo tratamento concomitante de medicamentos nefrotóxicos (ou seja, ciclosporina e anfotericina B). Monitoramento da função renal durante a terapia é essencial, especialmente para pacientes idosos e pacientes que recebem agentes concomitantes que podem causar nefrotoxicidade (toxicidade aos rins).

Convulsões têm sido relatadas em pacientes tomando imipenem-cilastatina e ganciclovir. O Cymevir® não deve ser utilizado concomitantemente com imipenemcilastatina, a menos que os potenciais benefícios superem os riscos. (Ver em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Zidovudina e Cymevir® têm cada um, o potencial de causar neutropenia e anemia. Alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante com dose plena. (Ver em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

A concentração plasmática de didanosina pode aumentar durante o tratamento concomitante com Cymevir®, portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade da didanosina (Ver em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

O uso concomitante de outras drogas sabidamente mielossupressoras ou associadas com lesão renal e Cymevir® pode resultarem toxicidade adicional (Ver em 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Categoria de Risco C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos experimentais em animais têm mostrado toxicidade reprodutiva, com defeitos de nascimento ou outros efeitos no desenvolvimento do embrião/feto, no curso da gestação ou no desenvolvimento peri ou pós-natal. Como a teratogenicidade tem sido observada em estudos animais, mulheres em idade fértil devem ser orientadas para a utilização de algum método anticoncepcional efetivo durante o tratamento. Pacientes do sexo masculino devem ser orientados para a utilização de um método anticoncepcional de barreira durante o tratamento, por pelo menos 90 dias após o término do tratamento com Cymevir®. A segurança do Cymevir® para uso na gravidez não está estabelecida. O uso de Cymevir® deve ser evitado em mulheres grávidas, a não ser que os benefícios para a mãe superem os potenciais riscos para o feto. O desenvolvimento peri e pós-natal do recém-nascido não tem sido estudado com a valganciclovir ou com o Cymevir®, mas a possibilidade do ganciclovir sódico ser excretado no leite materno não pode ser descartada. Entretanto, a decisão entre a descontinuação do medicamento ou da amamentação, deve ser tomada levando-se em consideração os potenciais benefícios de Cymevir® para a mãe.

Idosos: como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, Cymevir® deve ser administrado a pacientes idosos com especial consideração pela sua função renal. (Ver em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?” – Dosagens especiais: Pacientes com disfunção renal).

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Crianças: a eficácia e segurança do ganciclovir sódico em pacientes pediátricos não estão estabelecidas, incluindo o uso de Cymevir® para tratamento de infecções congênitas ou neonatais por CMV. O uso do Cymevir® em crianças requer cuidado devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e a toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em relação aos riscos (Ver em “2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?” – Farmacocinética em situações clínicas especiais).

Pacientes com insuficiência renal: em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance de creatinina são necessários.

Interações Medicamentosas A adesão do ganciclovir sódico às proteínas plasmáticas é de apenas 1 a 2%, interações de drogas envolvendo reposição de sítios de adesão não são esperadas.

Probenecida: pode aumentar a concentração sérica de ganciclovir sódico. Estas alterações resultam de uma interação entre as drogas com uma competição pela excreção tubular renal.

Zidovudina: em associação com Cymevir® podem causar neutropenia e anemia, alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante com doses plenas.

Didanosina: a concentração plasmática da didanosina aumentou de forma importante quando administrado junto com Cymevir®. Com doses de Cymevir® I.V. de 5 e 10 mg/kg/dia, observou-se um aumento da AUC da didanosina que variou de 38% a 67%. Este aumento não pode ser explicado pela competição pela excreção tubular renal, uma vez que há um aumento na dose de didanosina excretada. Este aumento pode ser devido a um aumento da biodisponibilidade e/ou diminuição do metabolismo. Não há nenhum efeito clinicamente significante na concentração do ganciclovir sódico. Entretanto, devido ao aumento na concentração plasmática da didanosina na presença do Cymevir®, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade da didanosina (ex.: pancreatite).

Imipenem-Cilastatina: convulsões generalizadas têm sido relatadas em pacientes que receberam imipenem-cilastatina e ganciclovir. Essas drogas não devem ser utilizadas concomitantemente a menos que os benefícios potenciais se sobreponham aos riscos. Pode haver aumento de toxicidade com outras drogas mielossupressoras ou associada à disfunção renal.

Zalcitabina: a zalcitabina aumentou a AUC0-8 do Cymevir®. Não houve nenhuma mudança estatisticamente significante em outros parâmetros farmacocinéticos avaliados. Adicionalmente, não houve nenhuma mudança clinicamente relevante na farmacocinética da zalcitabina na presença do ganciclovir sódico, embora um pequeno aumento na taxa de eliminação constante tenha sido observado.

Estavudina: nenhuma interação estatisticamente significante foi observada quando a estavudina e o Cymevir® foram administrados conjuntamente.

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Trimetoprima: a trimetoprima diminui de forma estatisticamente significante o clearance renal do Cymevir® em 16,3% e isto estava associado com a diminuição terminal, com correspondente aumento na meia-vida de 15%. No entanto, estas alterações provavelmente não são clinicamente significantes. A única mudança estatisticamente significante nos parâmetros farmacocinéticos da trimetoprima quando administrada juntamente com Cymevir®, foi um aumento na Cmín. Entretanto, isto provavelmente não é clinicamente significante e nenhum ajuste na dose é recomendado.

Ciclosporina: não há evidências de que a administração do Cymevir® afete a farmacocinética da ciclosporina baseado numa comparação das concentrações de vale da ciclosporina. Entretanto, houve alguma evidência de aumento nos valores máximos de creatinina sérica após o início da terapia com Cymevir®.

Micofenolato de mofetila: baseado nos resultados de administração de dose única nas doses recomendadas de ganciclovir I.V. e micofenolato de mofetila e dos efeitos conhecidos da lesão renal na farmacocinética do MMF e do ganciclovir sódico, podemos antecipar que a coadministração destas duas drogas (as quais têm o potencial para competir pela excreção tubular renal) resultará num aumento das concentrações do ácido micofenólico (MPAG) e do ganciclovir sódico. Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do ácido micofenólico é prevista e nenhum ajuste na dose do MMF é necessário. Em pacientes com lesão renal nos quais o MMF e o Cymevir®, são coadministrados, a dose recomendada do ganciclovir sódico deve ser estabelecida de acordo com as dosagens especiais e os pacientes monitorados cuidadosamente.

Outras potenciais interações medicamentosas: a toxicidade deve ser considerada quando o Cymevir®, é coadministrado com outras drogas mielossupressoras ou associados com lesão renal (tais como dapsona, pentamidina, fluocitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, anfotericina B, análogos nucleosídicos e hidroxiuréia). Entretanto, estas drogas devem ser consideradas para uso concomitante quando os potenciais benefícios superam os riscos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

MEDICAMENTO? Cymevir® deve ser armazenado em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, usar imediatamente.

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Depois de aberto este medicamento, por ser de caráter estéril, não se pode em hipótese alguma a guarda e conservação das soluções utilizadas, devendo as mesmas serem descartadas. Antes de serem administradas as soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente para se observar a presença de partículas, turvação na solução, fissuras e quaisquer violações na embalagem primária. Não utilizar se detectadas partículas ou algum tipo de precipitado. Características do produto: Líquido límpido, incolor e inodoro. Isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O modo correto de aplicação e administração do medicamento é pela via intravenosa. Antes de serem administradas as soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente para se observar a presença de partículas, turvação na solução, fissuras e quaisquer violações na embalagem primária.

Via de administração: intravenosa Uso adulto.

Dose padrão para tratamento de retinite por CMV e dose padrão para prevenção em receptores de transplante: Tratamento de indução: 5 mg/kg a cada 12 horas em pacientes com função renal normal, por 14 – 21 dias para o tratamento da retinite e 7 – 14 dias para a prevenção em receptores de transplante. Tratamento de manutenção: 5mg/kg administrado por infusão intravenosa durante 1 hora, 1 vez por dia 7 dias/semana ou 6mg/kg 1 vez ao dia por 5 dias/semana.

Dosagens especiais:

Pacientes com disfunção renal: a dose do Cymevir® deve ser modificada como mostrado na tabela abaixo: Clearance de creatinina pode ser calculado pela creatinina sérica pela sua fórmula:

Pacientes do sexo masculino = (140 – idade [em anos]) x (peso [kg]) (72) x (0,011 x creatinina sérica [mmol/L])

Para pacientes do sexo feminino = 0,85 x valor para o sexo masculino

Clarence de creatinina Dose de indução Dose de manutenção

≥ 70mL/min 5mg/kg a cada 12h 5mg/kg/dia

50 – 69mL/min 2,5mg/kg a cada 12h 2,50mg/kg/dia

24 - 49mL/min 2,5mg/kg/dia 1,25mg/kg/dia

10 – 24mL/min 1,25mg/kg/dia 0,625mg/kg/dia

< 10mL/min 1,25 mg/kg 3X por semana 0,625mg/kg 3X por

depois da hemodiálise semana depois da hemodiálise

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Idosos: a dose de ganciclovir sódico deve ser ajustada considerando sua condição renal. Recomenda-se modificações da dosagem em pacientes com diminuição renal; a creatinina sérica ou clearance de creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. Pacientes com leucopenia, leucopenia grave, anemia e trombocitopenia: Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, mielossupressão e anemia aplástica são observados em pacientes tratados com ganciclovir. Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, Cymevir® deve ser administrado a pacientes idosos com especial consideração pela sua condição renal (Ver em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?” – Dosagens especiais: Pacientes com disfunção renal).

Crianças: a eficácia e segurança do ganciclovir sódico em pacientes pediátricos não está estabelecida, incluindo o uso de Cymevir® para tratamento de infecções congênitas ou neonatais por CMV. O uso do Cymevir® em crianças requer extremo cuidado devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em relação aos riscos (Ver em “2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?” – Farmacocinética em situações clínicas especiais). Duração do tratamento a critério médico.

Para administração de doses que variam de acordo com o peso do paciente, Cymevir® deve ser administrado através de bomba de infusão.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

MEDICAMENTO?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Dor de cabeça, confusão e sepse ocorrem com frequência em pacientes tratados com Cymevir®. Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer em pacientes tratados com ganciclovir sódico. Alguns deles podem ser devidos a doença de base.

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Em pacientes transplantados tratados com Cymevir® a elevação da creatinina sérica (>2,5 mg/dl) foi muito frequente. Em receptores de medula óssea, a neutropenia <1000 células/μl foi mais frequente em pacientes tratados com Cymevir®, do que no grupo controle.

Sistema hematológico e linfático: leucopenia, anemia, eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue), anemia hipocrômica (diminuição do teor de hemoglobina nos eritrócitos), depressão medular, pancitopenia e trombocitopenia.

Sistema digestivo: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia (indigestão), disfagia (dificuldade de deglutição), eructação, incontinência fecal, flatulência, hemorragia, alterações nos exames de função hepática, ulceração de mucosa, náuseas, distúrbios da língua, vômitos e pancreatite.

Efeitos sistêmicos: aumento do abdome, anorexia, astenia (fraqueza), celulite, dor no peito, edema, febre, dor de cabeça, infecção, abscesso (pus) no local da injeção, hemorragia no local da injeção, reação inflamatória no local da injeção, mal-estar, dor, reação de fotossensibilidade e sepse (infecção generalizada).

Cardiovascular: arritmia (distúrbio no ritmo dos batimentos cardíacos), trombose venosa profunda, hipertensão, hipotensão, vasodilatação e enxaqueca.

Respiratório: aumento da tosse e dispneia (falta de ar).

Sistema nervoso central: sonhos e pensamentos anormais, alteração da marcha, ansiedade, ataxia (falta de coordenação dos movimentos), coma, confusão, depressão, tonturas, boca seca, euforia, hiperestesia (hipersensibilidade), insônia, reação maníaca, nervosismo, parestesia (sensações cutâneas como formigamento, pressão, frio ou queimação nas mãos, braços, etc.), psicose, convulsões, sonolência e tremor.

Pele e anexos: acne, alopecia, herpes simples, rash maculopapular, prurido, rash, sudorese, urticária. Sentidos especiais: alteração da visão, ambliopia (diminuição da acuidade visual uni ou bilateral), cegueira, conjuntivite, surdez, dor ocular, glaucoma (aumento da pressão intraocular), descolamento de retina, retinite, perversão do paladar e distúrbios no humor vítreo.

Metabólico/nutricional: aumento de fosfatase alcalina, aumento de creatinina, aumento de creatininafosfoquinase, diminuição do açúcar no sangue, hipocalemia, aumento de desidrogenase láctea e aumento de SGOT e SGPT.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para infusão de ganciclovir sódico 1mg/mL. Embalagem contendo 10 bolsas plásticas de 100mL. Solução para infusão de ganciclovir sódico 1mg/mL. Embalagem contendo 10 bolsas plásticas de 250mL. Solução para infusão de ganciclovir sódico 1mg/mL. Embalagem contendo 14 bolsas plásticas de 500mL.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: INTRAVENOSA

SISTEMA FECHADO – SOLUFLEX®

USO ADULTO